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          < Beclometason >

Beclometason

Broncholytika / Antiasthmatika

   

Wirkmechanismus

Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

Anwendung

Asthma bronchiale

Die Substanz ist als antiinflammatorische Komponente nur zur Langzeitbehandlung geeignet. Sie eignet sich nicht zum Einsatz bei plötzlich auftretenden Atemnotanfällen.

Das Asthma bronchiale ist eine heterogene, multifaktorielle, meist chronisch entzündliche Erkrankung des Bronchialsystems, welche anfallsweise zu Atemnot führt.
Es ist charakterisiert durch verschieden häufig und verschieden stark auftretende respiratorische Symptome (Luftnot, Giemen, Husten), reversible Verengung des luftleitenden Systems (Obstruktion) oder Hyperreagibilität, sowie einer oft chronischen Entzündung der Atemwege.
Die Symptome des Anfalls gliedern sich auf in teils bedrohliche Atemnot, exspiratorische Atemgeräusche wie Giemen und Brummen (Exspiratorischer Stridor) und das Abhusten zähen glasigen Schleims.
Ursächlich ist hierbei eine Verengung des luftleitenden Systems (Obstruktion) durch
  1. Verkrampfung des Bronchialmuskulatur,
  2. Ödembildung in der Bronchialschleimhaut,
  3. übermäßige Bildung von zähem Schleim (Hyper/Dyskrinie) und
  4. Verdickung der Atemwegswände durch Umbau (Remodeling).
Auslöser dieser pathologischen Mechanismen sind zum einen eine allergische Reaktion vom Soforttyp und zum anderen eine Hyperreagibilität auf unspezifische Reize wie kalte Luft, staubhaltige Luft etc. Hier spricht man von allergischem bzw. extrinsischem Asthma. Bei 30-50 % der an Asthma erkrankten Erwachsenen findet man aber keine allergische Ursache, das Asthma wird hier vermutlich durch Infektionen der Atemwege getriggert (intrinsisches Asthma).
Im Gegensatz zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) sind die Symptome des Asthma bronchiale nach dem Anfall vollständig reversibel.

Asthma zählt zu den Volkskrankheiten, 5 % der Erwachsenen und sogar 10 % der Kinder leiden darunter. Viele Personen, die im Kindesalter an Asthma erkrankt waren, haben im Erwachsenenalter keine Symptome mehr (transienter Verlauf). Wird jedoch nicht oder unzureichend therapiert, kann es zu andauernden und nicht mehr reversiblen Atemwegsbeschwerden kommen. Bei einer angemessenen Therapie des Asthma bronchiale entspricht die Lebenserwartung der gesunder Personen.

Stufenschema zur Behandlung des Asthma bronchiale:

Die Behandlung von Asthma richtet sich nach der jeweiligen Asthmakontrolle (kontrolliertes, teilweise kontrolliertes, unkontrolliertes Asthma). Die Einteilung der Asthmakontrolle erfolgt anhand klinisch leicht zu erfassender Parameter, wie z. B. der Anzahl der Symptome tagsüber und nachts oder wie häufig die Bedarfs- oder Notfallmedikation eingesetzt werden musste. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitraum einer Woche.
Zum Erreichen eines kontrollierten Asthmas stehen fünf Therapiestufen mit unterschiedlichen Therapieoptionen zur Verfügung. Nur der bisher unbehandelte Patient beginnt auf einer seinem Asthmaschweregrad entsprechenden Therapiestufe. Bei allen anderen Patienten richtet sich die Therapie nach dem aktuellen Grad der Asthmakontrolle. Das bedeutet, dass eine eventuelle Therapieanpassung innerhalb des Stufenschemas nach oben ("step up") oder auch nach unten erfolgen kann ("step down").

Grundlage auf allen Stufen ist eine Asthmaschulung und die Vermeidung inhalativer Reizstoffe.

Stufe 1:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums (SABA, z. B. Salbutamol). In der Langzeittherapie können alternativ in begründeten Fällen zusätzlich niedrigdosierte inhalative Corticosteroide (ICS) mitgegeben werden.
Laut GINA (Global Initiative for Asthma) wird off label ab Stufe 1 ICS in Fixkombination mit Formoterol empfohlen (ausschließlich Bedarfstherapie).

Stufe 2:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums und regelmäßige Inhalation einer niedrigen Dosis eines inhalativen Corticosteroids (z. B. Beclometason) in der Langzeittherapie. In begründeten Fällen steht als Alternative für die Dauermedikation der Leukotrienrezeptorantagonist (LTRA) Montelukast zur Verfügung.
Laut GINA (Global Initiative for Asthma) wird off label ab Stufe 1 ICS in Fixkombination mit Formoterol empfohlen (ausschließlich Bedarfstherapie).

Stufe 3:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums oder einer Fixkombination aus inhalativem Corticosteroid und Formoterol, wenn diese auch in der Langzeittherapie verwendet wird (hier nicht off label).
Als Langzeittherapie wird ebenfalls bevorzugt die Inhalation eines niedrig dosierten Corticosteroids in Kombination mit einem langwirkenden β2-Sympathomimetikum (LABA) wie Formoterol oder mitteldosierte inhalative Corticosteroide empfohlen.
Alternativ kann auch ein niedrigdosiertes inhalatives Corticosteroid in Kombination mit einem langwirkenden Anticholinergikum (LAMA) wie Tiotropium oder einem Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) wie Montelukast verabreicht werden.

Bei Kindern ist die positive Wirkung eines langwirksamen β2-Sympathomimetikums nicht belegt.

Stufe 4:
Bei Bedarf Inhalation eines kurz wirksamen β2-Sympathomimetikums oder einer Fixkombination aus inhalativem Corticosteroid und Formoterol, wenn diese auch in der Langzeittherapie verwendet wird (hier nicht off label),
und regelmäßige Inhalation eines mittel- bis hochdosierten inhalativen Corticosteroids und regelmäßige Inhalation eines lang wirksamen β2-Sympathomimetikums. Gegebenenfalls können zusätzlich der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast und/oder Tiotropium gegeben werden. Diese beiden Medikamente stehen auch in begründeten Fällen als Alternative für das lang wirksame β2-Sympathomimetikum zur Verfügung. Eine weitere Alternative zum lang wirksame β2-Sympathomimetikum bietet die Kombination aus mittel- bis hochdosiertem inhalativen Corticosteroid mit einem langwirksamen Anticholinergikum.

Stufe 5:
Die Bedarfstherapie ist wie bei Stufe 3 und 4 aber in der Langzeittherapie sollten die inhalativen Corticosteroide in Höchstdosis, kombiniert mit LAMA und LABA gegeben werden und es wird die Vorstellung bei einem in der Behandlung von schwerem Asthma erfahrenen Pneumologen empfohlen. Außerdem wird bei IgE-vermittelter Krankheitsursache der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab eingesetzt. Bei schwergradigem eosinophilen Asthma können die Interleukin-5-Antikörper Mepolizumab oder Reslizumab gegeben werden. Zusätzlich oder alternativ dazu steht die Gabe eines oralen Corticosteroids zur Verfügung.

Medikamentöses Stufenschema bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen werden in allen Stufen in der Bedarfstherapie kurz wirksame β2-Sympathomimetika und alternativ (in begründeten Fällen) oder zusätzlich Ipratropiumbromid empfohlen. Ab Stufe 4 (nach GINA ab Stufe 1) kann bei Jugendlichen ab 12 Jahren auch die Fixkombination mit Formoterol gegeben werden, wenn diese auch die Langzeittherapie darstellt.

Stufe 2:
Bevorzugt wird niedrigdosiertes inhalatives Corticosteroid oder aber ein Leuktrienrezeptorantagonist wie Montelukast gegeben.

Stufe 3:
Die Empfehlung sieht hier mitteldosierte inhalative Corticosteroide vor.

Stufe 4:
In der Langzeittherapie werden mitteldosierte inhalative Corticosteroide (ICS) in Kombination mit entweder lang wirksamen β2-Sympathomimetika (LABA) und/oder Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) empfohlen. Bei unzureichender Kontrolle ist auch eine Vierer-Kombination aus mitteldosierten inhalativen Corticosteroiden, lang wirksamen β2-Sympathomimetika, Leukotrienrezeptorantagonisten und langwirkenden Anticholinergika (LAMA, Tiotropiumbromid) möglich.

Stufe 5:
Hier werden hochdosierte ICS mit LABA, LTRA, LABA + LTRA, LABA + LAMA oder LABA + LAMA + LTRA empfohlen.

Stufe 6:
Zusätzlich zur Stufe 5 kann hier der IgE-Antikörper Omalizumab gegeben werden. In begründeten Fällen stehen alternative orale Corticosteroide zur Verfügung.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Die Substanz ist als antiinflammatorische Komponente zur Langzeitbehandlung zugelassen. Sie eignet sich nicht zur Therapie der akuten Atemnot.

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease = COPD) ist eine dauerhafte und meistens fortschreitende Atemwegsobstruktion. Die wesentlichen Ursachen sind zum einen die chronisch-obstruktive Bronchiolitis (Entzündung im Bereich der kleinen Atemwege) und zum anderen das Lungenemphysem (Destruktion von Lungengewebe). Die COPD ist dadurch gekennzeichnet, dass sich vermehrter Husten und übermäßige Sputumproduktion einstellt, welches den Luftstrom vor allem beim Ausatmen behindert und im Lauf der Jahre neben der Atemnot auch eine Überblähung der Lunge zur Folge hat.
Durch langjährige Inhalation von Rauch oder Gasen entsteht eine dauerhafte Entzündungsreaktion in den Atemwegen. Eine nicht unwesentliche Rolle bei der COPD stellt das Rauchen dar. 80 % aller COPD-Erkrankten sind Raucher oder waren es einmal. Der im Tabakrauch enthaltende Nikotingehalt beeinträchtigt die Zilienfunktion im Bronchialsystem, so dass enthaltener Schleim nicht richtig abtransportiert wird und Bakterien somit als "Brutstätte" dienen kann. Durch die kontinuierliche Entzündung kommt es zu einer zunehmenden Veränderung der Schleimhaut, welche zum einen hyperreagibel gegenüber unspezifischen Reizen wird und sich damit dauerhaft entzünden kann. Zum anderen kommt es zum Ungleichgewicht proteolytischer und antiproteolytischer Faktoren in den Alveolen, welche Alveolarstrukturen zerstören. Durch die Paarung aus verstärkter proteolytischer Aktivität in den Alveolen und dem verstärkten Druck beim Ausatmen gegen die Obstruktion kommt es später zur Überblähung der Alveolen mit Funktionsverlust, welche in einem ausgeprägten Lungenemphysem mündet.
Eine COPD grenzt sich dahingehend von einem Asthma bronchiale ab, als dass der Krankheitsprozess chronisch progredient ist und nicht wie beim Asthma reversibel.

Die Schwere der Erkrankung wird nach dem forcierten exspiratorischen Volumen in einer Sekunde (FEV1) beurteilt (Deutsche Atemwegsliga).
Stufe 0 (Risiko/Normalwert): 100 % des altersbezogenen Normal- bzw. Sollwertes
Stufe I (leichte COPD): mehr als 80 % des Normalwertes
Stufe II (mäßige COPD): 50 bis 80 % des Normalwertes
Stufe III (schwere COPD): 30 bis 50 % des Normalwertes
Stufe IV (sehr schwere COPD): weniger als 30 % des Normalwertes

Um die medikamentöse Therapie besser an die individuellen Bedürfnisse des Patienten anzupassen, werden in der kombinierten Einschätzung der COPD nach GOLD (Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease) die Symptomatik und die Exazerbationshäufigkeit berücksichtigt. Für die Bewertung der Symptomatik wird z. B. der Grad der Belastungsdyspnoe, Husten, Verschleimung und Einschränkung bei alltäglichen Tätigkeiten (nach bestimmten Fragekatalogen) berücksichtigt, um eine Einteilung in gering und höhergradig symptomatisch zu ermöglichen.
So gibt es vier Gruppen:
Gruppe A niedrige Symptomatik und wenige Exazerbationen
Gruppe B hohe Symptomatik und wenige Exazerbationen
Gruppe C niedrige Symptomatik und viele Exazerbationen
Gruppe D hohe Symptomatik und viele Exazerbationen

Daneben gibt es weitere Indizes und Einteilungsversuche, um Patientengruppen innerhalb der COPD unterscheiden zu können.

Die Empfehlungen für die Stufentherapie beruhen auf der GOLD-Einteilung in die Gruppen ABCD:
Die Gruppe A wird mit einem kurz- oder langwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt, Gruppe B mit einem oder zwei langwirksamen Bronchodilatatoren (Betasympathomimetika bzw. Anticholinergika).
Die Gruppen C und D werden mit langwirksamen Anticholinergika und ggf. zusätzlich einem langwirksamen Betasympathomimetikum behandelt, bei weiterer Eskalation zusätzlich mit inhalativen Glucocorticoiden.
Theophyllin kann als Mittel der dritten Wahl erwogen werden.

Antientzündliche Therapie nach Rauchgasexposition

Bei Bränden und Explosionen jeglicher Natur kann es zur Ausbildung eines Inhalationstraumas bzw. einer Rauchgasintoxikation kommen. Hierbei können sowohl die thermische Belastung, aber auch die im Brandrauch enthaltenden Gase zur Ausbildung eines toxischen Lungenödems kommen. Ursächlich hierbei ist eine Reizung oder gar Zerstörung der Bronchialschleimhaut, welche zum Anschwellen der selbigen führt. Klassische Symptome eines solchen Inhalationstraumas sind Husten, Dyspnoe und unter Umständen rußhaltiges Sputum. Glucocorticoide werden bei dieser Indikation zur Stabilisierung der Bronchial- und Alveolarwände benutzt.

Dosierung

Erwachsene:
2 x täglich 0,1 - 0,5 mg Beclomethasondipropionat inhalativ
(in Ausnahmefällen bis zu 4 x täglich, maximale Tagesdosis 2 mg)

Kinder:
2 x täglich 0,05 - 0,25 mg Beclomethasondipropionat inhalativ
(bei Dosen im höheren Bereich, z. B. 0,4 mg evtl. auf 3 - 4 Einzeldosen verteilen)

Patientenhinweis

Die Anwendung muss konsequent und nicht nach Bedarf durchgeführt werden.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, für einen akuten Anfall stets ein kurzwirksames Bronchospasmolytikum bereitzuhalten, auch weil jedes inhalative Antiasthmatikum einen akuten Bronchospasmus auslösen kann.
Patienten unter inhalativen Glucocorticoiden sind vor dem Risiko einer Exposition gegenüber Infektionen zu warnen.
Vor der ersten Anwendung ist die Handhabung zu erklären.
Vor der Mahlzeit anwenden, eventuell Spacer nutzen und/oder Mund nach der Anwendung ausspülen.
Täglich Peak-flow-Messungen durchführen und eine Verschlechterung umgehend dem behandelnden Arzt mitteilen.

Nebenwirkungen

  Husten, Bronchospasmus

Jede Inhalationstherapie kann zu lokalen Irritationen von Mund- und Bronchialschleimhaut führen. Dieses kann zu einer Verschlechterung des Asthmas führen mit Husten, Atemnot und Keuchen. Die schwerste Form ist dabei ein durch die Inhalation ausgelöster Bronchospasmus, der eine sofortige Therapie mit einem kurzwirksamen Broncholytikum wie z. B. Salbutamol erforderlich macht.

Deshalb sind Patienten darüber zu informieren, immer ein kurzwirksames Broncholytikum für den Bedarfsfall bei sich zu tragen. Das den Bronchospasmus auslösende Inhalativum muss sofort abgesetzt werden. Über eine eventuelle Fortsetzung der Therapie muss der behandelnde Arzt entscheiden.

  Orale Candidose, Pharyngitis

Der im Mund- und Rachenraum abgeschiedene Anteil des inhalativen Glucocorticoids kann in diesem Bereich lokal das Immunsystem unterdrücken. Dadurch kommt es häufig zu einer Infektion der Schleimhaut mit Hefen wie z. B. Candida albicans, auch Mundsoor genannt. Eine Behandlung mit lokalen Antimykotika (z. B. Nystatin) kann hier Abhilfe schaffen und bedingt keine Unterbrechung der Asthma-Therapie.

Häufig kommt es durch die lokale Immunsuppression auch zu anderen Infektionen durch Viren oder Bakterien. Eine Pharyngitis (= Rachenentzündung) ist die Folge. Auch die orale Candidose kann mit Entzündungszeichen wie bei einer Pharyngitis einhergehen.

Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen steigt deutlich an, wenn die Patienten zusätzlich auf orale Glucocorticoide angewiesen sind.

Generell empfiehlt sich eine Anwendung von lokalen Glucocorticoiden direkt vor den Mahlzeiten und/oder ein gründliches Spülen des Mundes nach einer Inhalation. Auch die Verwendung eines Spacers kann die Gefahr von oralen Candidosen und/oder Pharyngitiden vermindern, weil sich zu große Inhalationspartikel an der Spacer-Wand ablagern und so nicht in den Mund-/Rachenraum gelangen.

  Heiserkeit

Bei der Inhalation können sich größere Partikel des Glucocorticoids im Kehlkopf ablagern und langfristig zu einer Atrophie der Stimmbänder und der Kehlkopfmuskulatur führen. Häufig kommt es daher zu Heiserkeit und/oder anderen Formen der Dysphonie (=Stimmstörung).

Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen steigt deutlich an, wenn die Patienten zusätzlich auf orale Glucocorticoide angewiesen sind. Die Verwendung eines Spacers kann die Gefahr der Ablagerung von größeren Partikeln im Kehlkopfbereich vermindern.

  Mundtrockenheit, Dyspepsie

Die regelmäßige Anwendung von inhalativen Glucocorticoiden kann gelegentlich zu Mundtrockenheit führen. Ein Zusammenhang mit im Mund- und Rachenraum abgelagerten Arzneistoff-Partikeln kann nicht ausgeschlossen werden. Generell empfiehlt sich eine Anwendung von lokalen Glucocorticoiden direkt vor den Mahlzeiten und/oder ein gründliches Spülen des Mundes nach einer Inhalation. Auch die Verwendung eines Spacers kann die Gefahr, dass sich größere Arzneistoff-Partikel im Rachenraum ablagern, vermindern.

Eine gelegentlich berichtete Dyspepsie kann mit verschluckten Arzneistoff-Partikeln zusammenhängen.

  Systemische Glucocorticoid-Wirkungen

Insbesondere bei Verordnung höherer Dosierungen über einen längeren Zeitraum können auch bei inhalativen Glucocorticoiden systemische Wirkungen auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Glucocorticoiden steigt das Risiko deutlich an. Zu den möglichen systemischen Nebenwirkungen gehören:
  • Cushing-Syndrom
  • Erhöhte Infektanfälligkeit
  • Nebennierenrinden-Suppression
  • Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen
  • Abnahme der Knochenmineraldichte
  • Katarakt (= Linsentrübung) und Glaukom
  • Neuropsychiatrische Symptome wie z. B. Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder aggressives Verhalten

Auf eine Suppression der Nebennierenrinde durch die exogene Störung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Regelkreises (= HPA-Axis = hypothalamus - pituary gland – adrenal gland) muss insbesondere bei einer Dosisreduktion bzw. beim Ausschleichen der Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden geachtet werden. Besonders höhere Dosierungen führen zu einer messbaren Reduktion des Plasma-Cortisol-Spiegels als Ausdruck einer Nebennierenrinden-Suppression.

Sowohl das Asthma bronchiale als auch die Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden können das Wachstum von Kindern und Jugendlichen verzögern. Die behandelnden Ärzte sind daher angewiesen, bei einer Therapie mit Glucocorticoiden das Wachstum bei Kindern und Jugendlichen zu kontrollieren und den Nutzen der Therapie gegen die Möglichkeit einer Wachstumsverzögerung abzuwägen. Bei einer festgestellten Wachstumsverzögerung ist zu überprüfen, ob die Dosis der inhalativen Glucocorticoide abgesenkt werden kann.

Kontraindikationen

Unbehandelte aktive systemische Infektion

Glucocorticoide wie z. B. Beclomethason wirken immunsuppressiv. Da auch bei inhalativer Gabe eine systemische Wirkung nicht auszuschließen ist, darf deren Anwendung bei unbehandelten systemischen Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen nur mit äußerster Vorsicht oder gar nicht erfolgen, um schwerwiegende Exacerbationen zu vermeiden. Gleiches gilt auch für eine lokale Herpes-Infektion am Auge.

Unbehandelte aktive Atemwegsinfektion

Glucocorticoide wie z. B. Beclomethason wirken immunsuppressiv. Nach inhalativer Gabe kann es bei unbehandelten, aktiven Atemwegsinfektionen durch Pilze, Bakterien oder Viren zu schwerwiegenden Exacerbationen kommen. In solchen Fällen darf eine Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden nur mit äußerster Vorsicht oder gar nicht erfolgen. Insbesondere gilt dieses auch bei Patienten mit einer unbehandelten aktiven oder auch ruhenden Tuberkulose.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz wurde bereits von einer großen Zahl schwangerer Frauen eingenommen, ohne dass vermehrt Missbildungen oder andere klinisch relevante Folgen für den Embryo auftraten.
Im Tierversuch ergaben sich zwar Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung, die für den Menschen aber irrelevant zu sein scheint. Trotzdem sollte die Substanz nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft angewendet werden, da es beim Ungeborenen auch zu anderen Nebenwirkungen wie intrauterinen Wachstumsstörungen und einer Atrophie der Nebennierenrinde kommen könnte.
Von Experten wird die inhalative Anwendung von Glucocorticoiden in der Schwangerschaft als sicher angesehen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  BETA2-Sympathomimetika

Glucocorticoide können neben ihrer immunsuppressiven Wirkung die Empfindlichkeit und Expression von β2-Rezeptoren in der Lunge steigern und dadurch die Wirksamkeit von β-Mimetika verbessern (= β-permissiver Effekt). Durch die bronchienerweiternde Eigenschaft des β-Mimetikums kommt es wiederum zu einer besseren Wirksamkeit des Glucocorticoids. Diese Effekte sind in den meisten Fällen erwünscht.

Sowohl Glucocorticoide (über ihre mineralocorticoide Wirkung) als auch β-Mimetika (über ihre agonistische Wirkung an den β1-Rezeptoren der Macula-Densa-Zellen und dadurch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems) können zu einer Hypokaliämie führen.

BETA2-Sympathomimetika anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Werden CYP3A4-Isoenzyme gehemmt, so kommt es zu einem verminderten First-Pass-Metabolismus des peroral aufgenommenen Anteils. Dies stellt bei der kurzfristigen Anwendung (1-2 Wochen) noch kein Problem dar. Bei der Dauerbehandlung sollte aber das Risiko für vermehrte systemische Glucocorticoid-Wirkungen in Betracht gezogen werden.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

Glucocorticoide haben die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit von allen Stoffen, die heute verfügbar sind.

Beclometasondipropionat (BDP) ist ein topisches Glucocorticoid, das bei Dosierungen, die systemisch nicht/kaum wirksam sind, eine entzündungshemmende Wirkung hat. Der Wirkstoff bindet an cytosolische Rezeptoren, wodurch ein Hormon-Rezeptor-Komplex entsteht. Cytosolische Glucocorticoid-Rezeptoren finden sich in nahezu allen Geweben. Zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) gelangen als Homodimer in den Zellkern. Die Wirkung wird im Wesentlichen über 2 Mechanismen vermittelt:
  • Bei der Transaktivierung beeinflusst der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor durch Bindung an sogenannte glucocorticoid-response-elements (GRE) in der Promotor-Region von Genen direkt als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen wie z. B. des Phospholipase-A2-Hemmproteins Lipocortin und wirkt dadurch antiinflammatorisch.
  • Bei der Transrepression werden antiinflammatorische und immunsuppressive Effekte durch eine Hemmung von Zielgenen wie z. B. die Hemmung der Synthese von Interleukinen (IL1, IL-5 und IL-6), weiteren Zytokinen wie z. B. TNF-alpha, Enzymen wie z. B. Phospholipase A2 und Cyclooxygenase 2 sowie Leukotrienen aus Leukozyten erreicht. Diese Hemmung von Zielgenen wird -vereinfacht ausgedrückt- durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren NFκB (gesprochen „en-ef-kappa-be“, NF = „nuclear factor“) und AP-1 (AP = „activating poteine“) erreicht. Der genaue Mechanismus ist viel komplexer und sei hier nur kurz angedeutet: Normalerweise aktivieren z. B. bei entzündlichen Prozessen von der Zelle aufgenommene Zytokine den Transkriptionsfaktor NFκB, der in den Zellkern wandert und dort dann die Genexpression verändert. Dadurch werden zelluläre Signalwege der Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod beeinflusst.  Durch Glucocorticoide aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren führen im Zellkern allerdings zur Bildung von IκB, einem Inhibitor von NFκB. Bei Bindung von IκB an NFκB über die eigentliche Bindungsstelle der Zytokine kann NFκB nicht mehr in den Zellkern gelangen, die veränderte Genexpression unterbleibt.

Diese in der Asthmatherapie als "Controller" eingesetzten Glucocorticoide bewirken damit eine verminderte Infiltration des Lungengewebes mit Entzündungszellen, die Hyperreagibilität auf exogene Reize nimmt ab und die Obstruktion der Bronchien wird gemildert. Weitere Effekte pulmonaler Glucocorticoide sind die Verbesserung der Wirksamkeit von inhalativen β-Mimetika (Fenoterol, Salmeterol usw.) durch vermehrte Expression von β-Rezeptoren (= β-permissiver Effekt), die Verminderung der bronchialen Schleimproduktion und eine Förderung der mukoziliären Clearance (Schleimabtransport durch Flimmerhärchen).
Da die Wirkung über einen Eingriff in die Genexpression erfolgt, tritt sie erst nach einigen Tagen ein. Aus diesem Grund sind inhalative Glucocorticoide nicht für die Anwendung im akuten Asthmaanfall geeignet.

Beclometasondipropionat (BDP) ist eine sehr lipophile Substanz, die sich in der Lunge nur langsam löst. Der gelöste Anteil wird rasch zum wesentlich aktiveren Beclometason-17-propionat (BMP) hydrolysiert, das dann langsam zu Beclometason-21-propionat umgeestert und zum freien Beclometason hydrolysiert wird.
Dieser Metabolismus hat zur Folge, dass über eine lange Zeit BMP, ein Glucocorticoid mit einer sehr hohen Bindungsaffinität zum Cortisolrezeptor, in der Lunge vorliegt.
Da bei der inhalativen Anwendung stets größere Anteile des Wirkstoffes nach Abscheidung im Mund- und Rachenraum verschluckt werden, ist es sehr vorteilhaft, dass BDP einem sehr hohen First-Pass-Metabolismus unterliegt. So ist kaum mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen.
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Patientenhinweis

Eine zuverlässige Wirkung von inhalativen Glucocorticoiden kann nur erreicht werden, wenn sie regelmäßig angewendet werden, auch bei subjektiver „Beschwerdefreiheit“.
Jedes inhalative Antiasthmatikum kann einen akuten Bronchospasmus auslösen und bei einem Asthmaanfall ist das Präparat nicht für eine rasche Linderung geeignet. Daher ist stets ein geeignetes kurzwirksames Brochospasmolytikum bereitzuhalten. Wenn während einer Therapie mit Beclomethason die Asthmaepisoden nicht mehr auf inhalative Bronchospasmolytika wie z. B. Beta-2-mimetika ansprechen oder sich der expiratorische Spitzenfluss (PEV) verschlechtert, sollte der behandelnde Arzt konsultiert werden. Ein sich verschlechterndes Asthma kann eine Erhöhung der inhalativen Dosis oder sogar eine vorübergehende systemische Glucocorticoid-Therapie erforderlich machen.

Die langfristige Anwendung inhalativer Glucocorticoide kann zu einer Immunsuppression führen. Daher sollen die Patienten vor dem Risiko einer Exposition gegenüber bestimmten Infektionen wie z. B. Masern oder Varicellen gewarnt werden und im Falle einer Exposition den behandelnden Arzt konsultieren. Besonders Kinder sind dabei gefährdet.

Die Anwendung sollte jeweils direkt vor einer Mahlzeit erfolgen. Ist dies nicht möglich, so sollte der Mund nach der Inhalation gründlich gespült werden, damit im Mund- und Rachenraum abgeschiedener Wirkstoff von dort entfernt wird. Auch die Verwendung von Spacern kann die Nebenwirkungen im Mund- und Rachenraum mildern.

Vor der ersten Anwendung sollte eine genaue Einführung in die Handhabung des jeweiligen Inhalators erfolgen.
Anwendung eines Dosieraerosols:
Vor der ersten Anwendung: Dosieraerosol 2 x betätigen
Bei jeder Anwendung:
  • Schutzkappe entfernen
  • Tief ausatmen
  • Dosier-Aerosol so in die Hand nehmen, dass das Mundstück nach unten und der Pfeil auf dem Behälter nach oben zeigt
  • Mundstück mit den Lippen fest umschließen
  • Tief einatmen und dabei fest auf den Boden des Behälters drücken, damit ein Hub ausgelöst wird. Atem einige Sekunden anhalten, dann das Mundstück aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen
  • Schutzkappe wieder aufsetzen
Anwendung des Easyhaler Pulverinhalators:
Vor der ersten Anwendung 2 x betätigen
  • Schutzbox öffnen
  • Schutzkappe vom Mundstück abziehen
  • Inhalator kräftig schütteln
  • Inhalator senkrecht halten und zwischen Daumen und Zeigefinger einmal zusammendrücken bis zum Klickgeräusch, danach wieder auseinandergleiten lassen.
  • Tief ausatmen
  • Das Mundstück mit den Lippen umschließen und kräftig einatmen; Atem einige Sekunden anhalten, dann das Mundstück aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen
  • Die Schutzkappe wieder aufsetzen
  • Schutzbox schließen
Anwendung des Autohaler:
Schutzkappe von hinten nach vorne abnehmen
  • Den Autohaler senkrecht mit dem Mundstück nach unten halten und oben den Hebel nach oben drücken bis er einrastet
  • Tief ausatmen
  • Das Mundstück mit den Lippen umschließen und kräftig einatmen; Atem einige Sekunden anhalten, dann das Mundstück aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen
  • Den Hebel in seine Ausgangsposition zurückklappen
  • Die Schutzkappe wieder aufsetzen

Zur Überwachung des Gesundheitsstatus sollten tägliche Peak-flow-Messungen (= expiratorischer Spitzenfluss) erfolgen und diese vom Patienten dokumentiert werden. Eine Verschlechterung des expiratorischen Spitzenflusses kann eine Verschlechterung des Asthmas anzeigen und muss dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden.
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Dosierung

Autohaler, Dosieraerosol, Druckgasinhalator:
Jugendliche und Erwachsene mit leichtem bis mittelschwerem Asthma: 2 x täglich 50-200 µg Beclometasondipropionat inhalativ
Jugendliche und Erwachsene mit schwerem Asthma: 2 - 4 x täglich bis zu 500 µg Beclometasondipropionat inhalativ

Kinder mit leichtem bis mittelschwerem Asthma: 2 x täglich 50 µg Beclometasondipropionat inhalativ
Kinder mit schwerem Asthma: 2 x täglich 100 (selten bis 250) µg Beclometasondipropionat inhalativ

Inhalationslösung für Vernebler:
Jugendliche und Erwachsene:
2 x täglich 0,8 - 1,6 mg inhalativ, maximal jedoch 4,0 mg am Tag.

Kinder:
2 x täglich 0,4 mg inhalativ, maximal jedoch 1 mg am Tag.

Indikation Rauchgasintoxikation:
Rauchgas-exponierte Personen erhalten initial 400 µg Beclomethasondipropionat inhalativ. Nach ambulanter Aufnahme erneut 400 µg und bei Fortbestehen der Symptomatik alle 2 Stunden erneut 400 µg Beclomethasondipropionat.

Die Anwendung sollte nach Möglichkeit direkt vor einer Mahlzeit erfolgen. Ist dies nicht möglich, so sollte nach der Anwendung der Mund gründlich gespült werden.  
Bei Stabilisierung der Krankheitssymptome sollte die Dosis bis zur niedrigst möglichen Erhaltungsdosis gesenkt werden.

Wussten Sie schon?

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