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          < Fosfomycin >

Fosfomycin

   

Wirkmechanismus

Bakterizid wirkendes Antibiotikum mit breitem Wirkspektrum:
Hemmung der Mureinsacculus-Synthese

Anwendung

Unkomplizierter Harnwegsinfekt der Frau

Die Substanz ist nur bei der Therapie des akuten, unkomplizierten Harnwegsinfekts bei Frauen > 12 Jahre und > 50 kg Körpergewicht zugelassen.

Die akute unkomplizierte Cystitis (Entzündung der Harnblase) der Frau gehört zu den unteren Harnwegsinfekten (obere Harnwege: Nieren und Ureter). Harnwegsinfekte verlaufen typischerweise aszendierend (aufsteigend). Durch die bei der Frau sehr kurze Harnröhre (Urethra) gelangen Erreger in die Harnblase und können dort Symptome verursachen. Unkompliziert nennt man diese Entzündung, wenn die Infektion nichtschwangere, erwachsene Frauen ohne anatomische oder funktionelle Besonderheiten wie z. B. Fehlbildungen, Strikturen, neurologische Störungen oder Katheter betrifft. Die Erreger gelangen in der Regel durch eine Schmierinfektion in die Harnröhre und stammen aus der körpereigenen Darmflora oder der vom Partner durch Geschlechtsverkehr („Honeymoon-Cystitis“). Häufigster Erreger ist Escherichia coli. Weitere mögliche Erreger sind Enterokokken, Proteus mirabilis, Klebsiellen oder Staphylokokkus saprophyticus.

Die typischen Symptome sind ein Brennen beim Wasserlassen (Dysurie/ Algurie), imperativer Harndrang, häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) geringer Mengen, Mikrohämaturie (mikroskopisch sichtbare Erythrozyten im Urin) und Schmerzen oberhalb der Symphyse (Schambeinfuge). Bei Komplikationen können weitere Symptome hinzukommen. Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Urin) und Fieber deuten auf eine schwere Infektion, Flanken- oder Klopfschmerz der Nierenlage auf eine Beteiligung der Nieren (oberer Harnwegsinfekt).
Bei der Diagnose ist die Anamnese der typischen Symptome wegweisend. Eine Urinuntersuchung mit Teststreifen für den Nachweis auf Nitrit (durch nitritbildende Bakterien) und Erythrozyten (als Entzündungszeichen) ist hilfreich. Eine weiterführende Diagnostik mit Urinkultur, Labor und Sonographie (Ultraschall) der Harnwege ist bei einem unkomplizierten Harnwegsinfekt nicht notwendig.
Eine Patientin mit einem unkomplizierten Harnwegsinfekt sollte sowohl über die Gutartigkeit der Erkrankung als auch über die Häufigkeit von Rezidiven und gegebenenfalls über den Zusammenhang mit Geschlechtsverkehr aufgeklärt werden. Zu den nicht-medikämentösen Maßnahmen gehören Hinweise auf:
  • eine ausreichende Trinkmenge von mindestens 2 Litern (Vorsicht bei Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz)
  • vollständige und regelmäßige Entleerung der Harnblase
  • Miktion nach einem Geschlechtsverkehr
  • die richtige Abwischtechnik beim Toilettengang (von vorn nach hinten)
  • eine nicht übertriebene Intimhygiene
  • evtl. Verzicht auf Scheidendiaphragmen, Spermizide

Blasen- und Nierentees aus Goldrute, Brennessel, Birke oder Wacholder können unterstützend eingesetzt werden. Weiterhin werden Phytopharmaka wie z. B. Preiselbeere (Vaccinium vitis idaea), Moorbeere (Vaccinium uliginosum), die amerikanische Moosbeere (Vaccinium Macrocarpon = Cranberry) oder Bärentraubenblätter angewendet. Ein wissenschaftlicher Beleg für die Wirksamkeit fehlt allerdings. Bärentraubenblätter enthalten das Hydrochinon Arbutin, das im Verdacht steht, eine mutagene Wirkung zu haben. Daher ist die Anwendung auf eine Woche beschränkt und darf nicht öfter als 5 x im Jahr sowie weder bei Schwangerschaft noch in der Stillzeit eingesetzt werden.
Da bei einem unkomplizierten Harnwegsinfekt keine gefährlichen Verläufe zu befürchten sind, ist ein Verzicht auf eine antibiotische Behandlung eine mögliche Option. Wegen der häufig akuten Symptomatik ist allerdings eine antibiotische Behandlung in den meisten Fällen vorzuziehen.
Bei der Auswahl eines Antibiotikums sollen folgende Kriterien berücksichtigt werden:
  • individuelles Risiko des Patienten
  • Erregerspektrum und Antibiotikaempfindlichkeit
  • Effektivitat der antimikrobiellen Substanz
  • unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Auswirkungen auf die Resistenzsituation

Mittel der Wahl ist hier Trimethoprim (abhängig von der regionalen Resistenzlage!) bzw. Nitrofurantoin. Fosfomycin gilt als Reservemittel bei unkomplizierten Harnwegsinfekten. Der Einsatz von Cotrimoxazol und Cefpodoxim ist aufgrund der schlechten Resistenzlage nicht mehr erste Wahl, ebenso sind Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin aufgrund schwerwiegender zum Teil irreversibler Nebenwirkungen für diese Indikation kontraindiziert. Für schwere Harnwegsinfekte gilt Ceftriaxon als Mittel der Wahl.

Dosierung

Einmalig eine Einzeldosis zu 3 g Fosfomycin als Trometamol-Salz

Patientenhinweis

Die Therapie wird als sog. "single shot", also mit einer einmaligen Gabe des Antibiotikums, durchgeführt. Ca. 70 % der Therapierten sind danach beschwerdefrei.
Das Granulat 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Da Antibiotika nicht nur pathologische Mikroorganismen bekämpfen, sondern auch solche, die zur physiologischen Darmflora des Menschen zählen, treten Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen häufig auf. Nach Beendigung der Therapie klingen diese meist leicht ausgeprägten Beschwerden wieder ab.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen kann eine pseudomembranöse Enterokolitis die Ursache sein, eine Darmentzündung, die bakteriell bedingt ist, und umgehend mit Metronidazol oder Vancomycin therapiert werden muss.

  Vaginitis

Wie bei anderen Antibiotika kann es auch bei Fosfomycin zum Abtöten der normalen Scheidenflora kommen, so dass opportunistische, gegen das Antibiotikum resistente Keime sich dort einnisten können. Dieses führt zu einer entsprechenden Entzündung. Häufig sind nach Antibiotikatherapien Candida-Infektionen zu beobachten.

  Erkrankungen der Atemwege

Es kommt unter Einsatz von Fosfomycin häufig zu Entzündungen des Rachenraums, sowie der Nasenschleimhäute. Ferner kommt es zur Verschlechterung eines bestehenden Asthma bronchiale und zu grippeähnlichen Symptomen.

  ZNS Störungen

Unter Einsatz von Fosfomycin kann es häufig zu Kopf- und Rückenschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel sowie gelegentlich zu Parästhesien kommen.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Leukopenie und Thrombozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Allergische Reaktionen

Selten kann es unter Anwendung von Fosfomycin zu anaphyllaktoiden Symptomen kommen. Darüber hinaus kommt es selten zur Ausbildung von Angioödemen. Diese Nebenwirkungen sind potentiell lebensbedrohlich und bedürfen daher dringend medizinischer Intervention.

  Hautreaktionen

Gelegentlich kann es zu Hautausschlägen kommen. Darüber hinaus sind in seltenen Fällen Juckreiz und Nesselsucht aufgetreten.

Kontraindikationen

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Da die Substanz nahezu vollständig unverändert über den Harn ausgeschieden wird, kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zu stark erhöhten Plasmaspiegeln kommen.

Männer

Die Substanz ist nicht für die Therapie von Harnwegsinfekten bei Männern zugelassen. Der Grund hierfür ist, dass Harnwegsinfekte beim Mann prinzipiell als kompliziert eingestuft werden, da sie dort eher selten auftreten. Darüber hinaus führen Harnwegsinfekte beim Mann nicht selten zu Entzündungen der Prostata, welche einer längeren Therapie bedürfen.

Kinder unter 12 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen nur wenige Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Die Substanz geht in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Daher sollte eine Therapie mit Fosfomycin nur nach gründlicher Nutzen-Risiko Abwägung erfolgen.

Wechselwirkungen

  Prokinetika

Prokinetika wie Metoclopramid oder Domperidon erhöhen die Magen-Darm Passage von Fosfomycin, wodurch die Resorbtion der Substanz herabgesetzt werden kann. Unter Umständen werden dadurch nicht mehr ausreichende Harnspiegel erreicht und damit die Therapie wirkungslos. Daher sollte ein Abstand von mindestens 2-3 Stunden zwischen der Einnahme solcher Arzneimittel und Fosfomycin eingehalten werden.

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Zur antiinfektiven Therapie können solche Substanzen herangezogen werden, die eine Toxizität gegen den pathologischen Mikroorganismus, nicht jedoch gegen den Makroorganismus, den zu behandelnden Patienten, besitzen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität ist bei Fosfomycin, dahingehend verwirklicht, als dass in den Auf- und Umbau der bakteriellen Zellwand eingegriffen wird; eine Zielstruktur, die beim Menschen nicht anzutreffen ist. Dies erklärt die gute Verträglichkeit und geringe Toxizität dieser Stoffgruppe.
Die bakterielle Zellwand besteht aus Polysaccharidsträngen (Aminozuckerketten aus N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglucosamin), die über Oligopeptide miteinander verknüpft werden, die somit den Zusammenhalt der Zellwand gewährleisten und den hyperosmotischen Zellinhalt vor dem Austreten bewahren. Ein entscheidender Schritt in der Biosynthese der Zellwand ist die Bildung der N-Acetylmuraminsäure aus N-Acetylglucosamin und Phosphoenolpyruvat.

Fosfomycin ist ein Phosphoenolpyruvat-Analogon, welches die Phosphoenolpyruvat-Transferase hemmt und dadurch die Synthese von Muraminsäure, einem der beiden Bestandteile des Mureinsacculus, blockiert.
Fosfomycin ist bakterizid wirksam: Die Zellmembran kann dem osmotischen Druck des Zellinnern nicht mehr standhalten, wenn die Zellwandstruktur beeinträchtigt wurde; es kommt zur Zelllyse.

Mikroorganismen können Resistenzen entwickeln, um sich der Bakterizidie des Fosfomycins zu entziehen. Folgende Mechanismen treten auf:
  • Fosfomycin gelangt über zweierlei Carriersysteme in die Bakterienzelle. Bei Bakterien der Klasse Enterobacteriaceae kann es zu einer Veränderung der Transporter kommen, so dass Fosfomycin nicht mehr in die Zelle aufgenommen wird.
  • Einige Bakterienarten sind in der Lage, plasmidkodiert Proteine zu synthetisieren, welche Fosfomycin abbauen.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Einzeldosis sollte in 150-200 ml Wasser gelöst und dann getrunken werden. Dabei sollte die Einnahme wegen der mäßigen oralen Bioverfügbarkeit 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

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