Memantin gehört zur Gruppe der nichtkompetitiven Hemmstoffe des NMDA-Rezeptors. Wahrscheinlich tritt im Verlauf des Morbus Alzheimer eine Störung der glutamatergen Reizweiterleitung im Sinne einer Überstimulation mit der Folge erhöhter intrazellulärer Calciumkonzentrationen ein. Diese erhöhte cytosolische Calciumkonzentration ist Triggersignal für die Auslösung der Apoptose. Dieser Zustand wird als Exzitotoxizität bezeichnet. Da sowohl NMDA-Rezeptorantagonisten als auch bestimmte Calciumantagonisten wie Nimodipin in der Lage sind, die erhöhten Calciumspiegel wieder abzusenken, sind prinzipiell beide Stoffe bei diesem Krankheitsbild einsetzbar. NMDA-Rezeptorantagonisten wirken jedoch selektiver; ihre klinische Wirksamkeit ist besser dokumentiert.
Memantin reduziert die Überaktivität des glutamatergen Systems durch nicht-kompetitive Hemmung des NMDA-Rezeptors im Kanalinneren: Im unerregten Zustand ist der NMDA-Kanal durch Magnesiumionen blockiert, die bei beginnender Membrandepolarisation aus dem Kanal heraustreten, so dass z. B. durch einen Angriff von Glutamat der Rezeptor erregt werden kann. Öffnet sich die Kanalpore, können Natrium und Calcium in die Zelle einströmen, wohingegen Kalium ausströmen kann. Nur am offenen, von Magnesium nicht besetzten Kanal können NMDA-Rezeptorantagonisten angreifen, so dass sich vor allem überstimulierte Rezeptoren gut mit diesen Antagonisten erfassen lassen.
Erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentrationen führen zur Aktivierung von cytotoxischen Enzymen, die eine Schädigung der Neurone und damit ein Voranschreiten der Erkrankung fördern können.