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          < Phenytoin >

Phenytoin

     

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle

Anwendung

Epilepsie

Unter einem epileptischen Anfall versteht man das vorrübergehende Auftreten von objektiven und/oder subjektiven Zeichen einer exzessiven oder synchronisierten Hirnaktivität, die auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruht. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit oder in seltenen Fällen auch bis zum Tode führen (SUDEP = sudden unexpected death in epilepsie). Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.

Die Prävalenz für Epilepsie liegt in Deutschland bei etwa 0,05 %, so dass es derzeit etwa 500.000 bis 600.000 Betroffene gibt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, aber die Inzidenz für das Auftreten von Anfällen ist im frühen Kindesalter und jenseits des 65. Lebensjahres deutlich erhöht (U-förmiger Verlauf).

Man nimmt in der Anfallsklassifikation eine Unterscheidung zwischen fokalem Beginn (in einer Hirnhemisphäre) oder generalisiertem Beginn (in Netzwerkstrukturen beider Hirnhemisphären) vor. Beim fokalen Beginn wird wiederum zwischen dem bewusst erlebten und dem nicht bewusst erlebten Anfall unterschieden. Ein fokal beginnender Anfall kann sich im Verlauf auf beide Hirnhälften ausbreiten und in bilateral tonisch-klonische Anfälle übergehen. Diese werden aber trotzdem weiterhin als fokale Anfälle bezeichnet. Bei beiden Anfallsarten unterscheidet man weiterhin zwischen motorischem Beginn und nichtmotorischem Beginn. Wenn der erste Anfall unbeobachtet war oder der Patient sich nicht daran erinnern kann, spricht man von unbekanntem Beginn.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. Sie können strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, immunvermittelt oder unbekannt sein.
Therapieziel ist eine Anfallsfreiheit oder bestmögliche Anfallskontrolle bei minimalen unerwünschten Wirkungen. Mit Hilfe der Pharmakotherapie kann eine Anfallsfreiheit bei zwei Drittel der Patienten erreicht werden. Bei der eingesetzten Arzneimittelgruppe spricht man heutzutage nicht mehr von Antiepileptikum oder Antikonvulsivum, sondern von Anfallssuppressivum.
Patienten, bei denen man mit zwei Anfallssuppressiva in ausreichend hoher Dosierung keine Anfallsfreiheit erreicht, gelten als pharmakoresistent. In solchen Fällen kann die Entfernung des Anfallsfokus durch Resektion, Diskonnektion oder Laserablation erwogen werden. Sie ist bei etwa 60 % der Patienten erfolgreich. Führen auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Therapieerfolg, besteht die Möglichkeit eine Neurostimulation (Vagusnervstimulation, Tiefe Hirnstimulation oder transkranielle Gleichstromstimulation) durchzuführen oder ketogene Diäten zu testen. Beide Optionen führen jedoch nicht zur Anfallsfreiheit, sondern können nur die Anzahl und Schwere der Anfälle reduzieren.
Bei an Epilepsie erkrankten Personen kommen psychiatrische Erkrankungen als Komorbiditäten 2-5mal häufiger vor als in der allgemeinen Bevölkerung und gehen oft mit kognitiven Einbußen einher, die auch erst durch die Anfallssuppressiva ausgelöst werden können. Bei der Auswahl der eingesetzten Medikamente sollten Komorbiditäten eingezogen werden.

Pharmakotherapie

Fokale Anfälle:
Mittel der Wahl ist Lamotrigin als Monotherapie. Kommt Lamotrigin nicht in Frage, kann Lacosamid oder Levetirazetam eingesetzt werden. Wenn auch diese Medikamente ungeeignet sind, kann als Monotherapie der Einsatz von Eslicarbazepin, Oxcarbazepin (retardiert) oder Zonisamid erwogen werden.

Genetisch generalisierte Epilepsie:
Für Männer und Frauen, bei denen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann, ist Valproinsäure Mittel der Wahl. Danach können Lamotrigin oder Levetirazetam zum Einsatz kommen. Ethosuximid ist Mittel der Wahl, wenn ausschließlich Absencen vorkommen und bei Frauen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Unklassifizierte Epilepsie:
Mittel der ersten Wahl sind Lamotrigin und Levetirazetam sowie Valproinsäure (wenn eine Konzeption ausgeschlossen werden kann).

Frauen, bei denen eine Konzeption nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nach Möglichkeit nur monotherapeutisch und in der niedrigsten möglichen Dosierung therapiert werden. Wenn Lamotrigin und Levetirazetam als Mittel der Wahl nicht in Frage kommen, kann Oxcarbazepin eingesetzt werden. Wenn auch das nicht in Frage kommt, stehen noch Eslicarbazepinacetat, Lacosamid oder Zonisamid zur Verfügung. Wenn Valproinsäure eingesetzt werden muss, weil andere therapeutische Maßnahmen nicht zielführend sind, darf es aufgrund der teratogenen Eigenschaften bis maximal 650 mg und am besten verteilt auf 3-4 Einzelgaben zum Einsatz kommen.

Da es sich bei der Epilepsie um eine chronische Erkrankung mit erheblichen sozioökonomischen und psychosozialen Auswirkungen handelt, die sich auf alle Lebensbereiche auswirkt und Gefahren und Risiken in Freizeit und Beruf mit sich bringt, ist es schwer den Betroffenen ein selbstbestimmtes Leben zu ermöglichen. Um so wichtiger ist eine multiprofessionelle Therapieentscheidung, bei der der Patient und seine Lebensumstände unbedingt eingebunden werden sollten.

Prophylaxe von Krampfanfällen

Im Rahmen neurochirurgischer Eingriffe die bei intaktem Bewusstsein durchgeführt werden (Tumorchirurgie oder Epilepsiechirurgie) kann es zu Krampfanfällen kommen.

Epilepsie ist der Oberbegriff für verschiedene chronische Krankheiten, die alle auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruhen. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt, welches sich zum einen in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit äußern können.
Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. So kann eine Epilepsie Ausdruck einer morphologischen Veränderung des Gehirns (z.B. durch Tumoren, Traumata, Entzündungen) aber auch durch Mutationen von Ionenkanälen, welche eine Rolle in der Signalbildung der Neuronen spielen, verursacht sein.
Epilepsieformen werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Fokale Anfälle: Hier wird die Übererregung der Neurone auf einen Bereich beschränkt, indem hemmende GABAerge Neurone die Ausbreitung verhindern. In manchen Fällen kann sich aber trotzdem die Erregung über verschiedene Wege auf die gesamte Hirnrinde ausbreiten, so dass ein sekundär generalisierter Anfall entsteht. Fokale Anfälle werden weiter unterteilt in einfache fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust und komplexe fokale Anfälle mit Bewusstseinsverlust.
  • Generalisierte Anfälle: Weite Gebiete beider Hirnhälften werden durch die Übererregung der Neurone gleichzeitig erfasst. Generalisierte Anfälle werden weiter unterteilt in Grand-mal-Anfälle (Großer Anfall), die über mehrere Phasen mit tonisch-klonischen Krämpfen verlaufen, und Petit-mal-Anfälle. Letztere können sich wiederum auf verschiedene Art äußern, wie z. B. in Absencen, klonischen Anfällen (Zuckungen), tonischen Anfällen (Krämpfen) oder Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
  • Status epilepticus: Hierbei handelt es sich um einen schwerwiegenden medizinischen Notfall, welcher einer notfall/intensivmedizinischen Therapie bedarf. Der Status epilepticus zeichnet dadurch aus, dass es sich um einen ungewöhnlich langen (>5 Minuten) Grand-mal Anfall oder eine schnelle Aneinanderreihung mehrerer Grand-mal Anfälle handelt, in der der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt.

Klar abzugrenzen ist diese chronische Erkrankung von sogenannten epileptiformen Gelegenheitsanfällen, welche unter Extremsituationen bei jedem Menschen auftreten können. Hierzu gehören Hypoglykämien, Hypoxien (z.B. zu Beginn eines Herz-Kreislaufstillstandes) oder im Rahmen eines Drogenentzuges.

Neuropathie

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Im Rahmen eines Diabetes mellitus kann es bei schlechter Einstellung des Blutzuckers über die Schädigung der großen und kleinen Blutgefäße (Makro- und Mikroangiopathie) auch zu einer Schädigung der Nerven kommen (als Folge der Mikroangiopathie), wobei sowohl somatische als auch vegetative Neuronen betroffen seien können.
Die Zerstörung der somatischen Fasern betrifft vor allem solche, welche sehr lang und dünn sind. So betrifft die diabetische Neuropathie zunächst die Schmerzfasern und Temperaturfasern der unteren Extremitäten. Hier kann es neben Missempfindungen (fehlendes Vibrationsempfinden), reduziertem Schmerz- und Temperaturempfinden auch zu neuropathischen Schmerzen kommen.
Diese sprechen in der Regel schlecht auf klassische Analgetika an, lassen sich aber teilweise recht gut mit Co-Analgetika wie Antidepressiva aber auch Antikonvulsiva wie Carbamazepin therapieren.

Dosierung

Erwachsene und Personen > 50kg Körpergewicht:
  • initial: 300 mg Phenytoin peroral auf 1-3 Einzelgaben
  • Erhaltungsdosis: Entsprechend einem Plasmaspiegel von 10-20 µg/ml

Kinder:
  • initial: 2 mg/kg Körpergewicht Phenytoin peroral verteilt auf 1-3 Einzelgaben
  • Erhaltungsdosis: Entsprechend einem Plasmaspiegel von 10-20 µg/mg

Patientenhinweis

Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden.
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Es treten Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Verwirrtheit auf. Zudem wurden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Tremor sowie Störungen der Augenmotorik. Diese dosisabhängigen Nebenwirkungen treten bei Plasmaspiegeln von über 20 µg/ml auf. Die Dosis sollte dann reduziert werden.
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  Hirnschädigung

Bei einer Langzeittherapie und zu hohen Serumspiegeln kommt es zu Anzeichen einer Enzephalopathie. Dies äußert sich in Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, Muskelschwäche und Veränderungen im EEG.

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Eosinophilie und Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Herz-Kreislauf-Störungen

Bei eingeschränkter Herzleistung sowie innerhalb von 3 Monaten nach einem Herzinfarkt ist Phenytoin kontraindiziert. Besonders bei parenteraler Gabe kann es zu Überleitungsblockade, Arrhythmien und vereinzelt zum Herzstillstand kommen. Eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann verschlechtert werden.
Ebenfalls besonders bei parenteraler Gabe kommt es zu Blutdruckabfall.

  Leberfunktionsstörungen

  Osteomalazie

Diese Nebenwirkung kann bei empfindlichen Patienten bzw. bei Calciumstoffwechselstörungen auftreten.

  Gingivahyperplasie

  Hypertrichose

  Störungen der Haut

Es kann häufig zu Exanthem (Hautausschlag) und Farbveränderungen der Haut kommen. Selten kommt es zu Hirsutismus (verstärkte männliche Behaarung bei Frauen) und in Einzelfällen zu einer Vergröberung der Gesichtszüge durch eine Hautverdickung.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

Kontraindikationen

Eingeschränkte Herzleistung

Bei eingeschränkter Herzleistung sowie innerhalb von 3 Monaten nach einem Herzinfarkt ist Phenytoin kontraindiziert. Besonders bei parenteraler Gabe kann es zu Überleitungsblockade, Arrhythmien und vereinzelt zum Herzstillstand kommen. Eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann verschlechtert werden.

AV-Block

Der Arzneistoff kann selbst Bradykardien und Herzrhythmusstörungen auslösen.

Knochenmarksschäden in der Anamnese

Selten werden als Nebenwirkung Leukozytose, Eosinophilie oder Leukopenie beobachtet. Vor allem in den ersten 4 Monaten der Therapie kann eine gutartige Leukopenie auftreten.
Sehr selten treten lebensbedrohliche Blutbildveränderungen wie Agranulozytose auf.

Bei Knochenmarksschäden in der Anamnese ist Phenytoin daher kontraindiziert.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Schwangerschaft und Stillzeit (Kommentar beachten!)

Das Antiepileptikum darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Im ersten Trimenon soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen, da dieses dosisabhängig ist. Während der Schwangerschaft sinken die Serumspiegel von Phenytoin und steigen danach wieder an, daher ist eine Kontrolle der Spiegel angezeigt.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.
In den letzten Wochen der Schwangerschaft sollte Vitamin K1 eingenommen werden, um beim Neugeborenen die Blutungsneigung zu vermindern.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen.

Wechselwirkungen

  Calcium-haltige Präparate

Calcium-Ionen beeinflussen die Aufnahme von Phenytoin. Sie sollten daher zeitversetzt, am besten im Abstand von 2 h, eingenommen werden.

Calcium-haltige Präparate anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

Durch die Induktion von CYP-Enzymen kommt es auch hier zur Wirkungsabschwächung.

Orale Kontrazeptiva anzeigen

  Valproinsäure

Phenytoin wird aus der Eiweißbindung verdrängt. Dadurch steigt das Risiko für Nebenwirkungen wie Hirnschäden.

Valproinsäure anzeigen

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Substrate anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Stoffe wie Carbamazepin, Valproinsäure und Phenytoin blockieren spannungsabhängige Natriumkanäle. Sie hemmen damit die Entstehung und die Fortleitung wiederholter Entladungen. Die Wirkung am Kanal ist abhängig von der Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, das bedeutet, dass ein häufig geöffneter Kanal eines Neurons mit hoher Erregungsfrequenz stärker blockiert wird als ein wenig geöffneter Kanal eines Neurons mit normaler Reaktion.
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Patientenhinweis

Beim plötzlichen Absetzen kann es zum Rebound kommen (Indikation Epilepsie: Anfallshäufung, Status epilepticus).
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Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten. Allgemein sollte einschleichend dosiert werden. Die therapeutische Dosis sollte sich nach den erreichten Plasmaspiegeln richten, die zwischen 10 und 20 µg/ml liegen sollten.

  • Perorale Gabe zur Prophylaxe von Krampfanfällen: Bei einschleichender Dosierung erhalten Erwachsene 200-300 mg täglich, diese Dosis kann wöchentlich um 100 mg gesteigert werden. die Erhaltungsdosis beträgt meist 300-400 mg. Ist eine schnelle Aufsättigung angezeigt, werden am ersten Tag 1000 mg verabreicht. Kinder erhalten entsprechend 5-8 mg/kg Körpergewicht.
  • Parenterale Gabe im Status epilepticus: Als Initialdosis werden 250 mg gegeben, die Tagesmaximaldosis zur schnellen Aufsättigung beträgt 17 mg/kg Körpergewicht bei Erwachsenen, bei Kindern 30 mg/kg an Tag 1, 20mg/kg an Tag 2 und 10 mg/kg an Tag 3.
  • Parenterale Gabe zur Prophylaxe von Krampfanfällen: Die Tagesdosis beträgt 200-500 mg.
  • Neuropathie: Die Tagesdosis beträgt 200-300 mg, verteilt auf mehrere Einzeldosen.

Soll die Therapie mit Phenytoin beendet werden, muss ausschleichend dosiert werden und nach Möglichkeit parallel einschleichend ein anderes Medikament eingeführt werden.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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