Die Z-Substanzen Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon haben den gleichen Wirkmechanismus wie Benzodiazepine und werden daher auch als Benzodiazepin-Analoga bezeichnet.

Wie die Benzodiazepine greifen sie an zentralen GABA-ergen Chloridkanälen an, an welchen sie als allosterische Agonisten tätig sind. Bei diesem Kanal, dem GABA-Chloridkanal, Subtyp A (auch GABA_A-Chloridkanal genannt) handelt es sich um einen postsynaptischen Ionenkanal, welcher sich unter Bindung von GABA (Gamma-Aminobuttersäure) öffnet und Chloridionen in die postsynaptische Zelle einströmen lässt. Dadurch kommt es zu einer Negativierung der Zelle (Hyperpolarisation), wodurch die Zelle weniger erregbar wird. Demzufolge handelt es sich bei GABA um einen zentral hemmenden Neurotransmitter. Da Benzodiazepine und Z-Substanzen an einer anderen Bindestelle als GABA wirken und dessen Vorhandensein grundsätzlich notwendig ist, um einen pharmakologischen Effekt zu erzielen, handelt es sich um eine positiv allosterische Kanalmodulation.

Der Unterschied zwischen Benzodiazepinen und Z-Substanzen ist, dass Benzodiazepine an allen Benzodiazepinbindestellen agonistisch wirken. Diese lassen sich noch in die Subtypen α1, 2 und 3 unterteilen. Während die α1-Bindestellen für die sedierende Komponente zuständig sind, dienen die α2-Bindestellen anxiolytischen und die α3-Bindestellen der muskelrelaxierenden Wirkung der Benzodiazepine.

Die Z-Substanzen wirken relativ selektiv an der α1-Bindestelle und haben daher vorrangig eine sedierende Wirkung. Nichtsdestotrotz haben sie einen geringen Einfluss auf den Muskeltonus, sodass es unter der Therapie, wie bei den Benzodiazepinen, wenn auch weniger ausgeprägt, zu Gangunsicherheit und erhöhter Sturzgefahr kommt. Wegen der ebenfalls beschriebenen Gewöhnung, sollten Z-Substanzen, wie Benzodiazepine so kurz wie nötig eingesetzt werden.

Die Z-Substanzen (Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon) haben benzodiazepinähnliche Eigenschaften. Sie haben alle eine relativ geringe Halbwertszeit (typische Einschlafmittel). Die Erwartungen in Hinsicht auf ein geringeres Abhängigkeitspotential als das der Benzodiazepine haben sich im Allgemeinen nicht erfüllt. Toleranzentwicklungen sind nach wenigen Wochen möglich. Beim plötzlichen Absetzen ist ein Rebound-Effekt zu erwarten (starke Schlaflosigkeit). Die Gefahr der Abhängigkeit (auch hier meist Niedrigdosiabhängigkeit, vgl. Benzodiazepine) steigt mit der Dosis und Anwendungsdauer, bei Patienten mit Substanzabhängigkeiten (z. B. Drogen, Alkohol) in der Anamnese steigt die Gefahr einer Abhängigkeit. Bei physicher Abhängigkeit bewirkt ein plötzlicher Abbruch der Behandlung Entzugserscheinungen wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angstzustände und Verwirrtheit. Selbst Taubheitsgefühl und Persönlichkeitsstörungen sind beschrieben. Die Behandlungsdauer soll kurz gehalten werden (wenige Wochen), am besten wird dem Patienten der zeitlich begrenzte Einsatz gleich zu Beginn mitgeteilt. Zur Beendigung der Therapie muss nach einem bestimmten Plan ausgeschlichen werden. Bei starker Abhängigkeit kann zunächst auf ein langwirksames Benzodiazepin umgestellt werden, welches anschließend ausgeschlichen wird.

Wenn in einer Nacht der Schlaf ausbleibt, muss dieser nicht als Nachschlaf in der nächsten Nacht nachgeholt werden, da der Körper dieses über die Schlafqualität, d. h. die Folge der Schlafphasen reguliert. Schlafmittel erhöhen zwar die Schlafquantität, die Qualität verbessert sich jedoch nicht; in der Regel verschlechtert sie sich sogar.

Sofern keine Grunderkrankungen vorliegen, sollte das Ausbleiben von Schlaf nicht beunruhigen.

Durch begleitende Maßnahmen sollte die Einnahme von Schlafmitteln auf ein Minimum beschränkt werden:

Bei gesunden Erwachsenen gilt eine Tagesmaximaldosis von 7,5 mg. Für Ältere und Patienten mit Leberfunktionsstörungen gilt eine Initialdosis von 3,75 mg. Diese sollte bei Älteren nur bei klinisch unzureichender Wirkung und bei Leberinsuffizienten bei guter Verträglichkeit auf 7,5 mg gesteigert werden.

Generell gilt für den Einsatz von Schlafmitteln eine möglichst kurze Anwendungszeit. Diese sollte inklusive Ausschleichphase nicht mehr als 4 Wochen betragen, um eine Gewöhnung bzw. Abhängigkeit zu vermeiden.