Die körpereigenen Substanzen Adrenalin und Noradrenalin wirken als direkte Sympathomimetika, d. h. sie wirken aktivierend auf den Sympathikus durch eine direkte Aktivierung der Adrenozeptoren.
Die Adrenozeptoren werden in die zwei Hauptgruppen α- und β-Rezeptoren eingeteilt. Bei diesen unterscheidet man wiederum α1- und α2- sowie β1, β2 und die wenig bedeutsamen β3-Rezeptoren. Die Verteilung der einzelnen Rezeptoren im Organismus ist sehr komplex. Einige sollen jedoch wegen ihrer Wichtigkeit bezüglich der Arzneimitteltherapie an dieser Stelle kurz hervorgehoben werden:
An Gefäßen finden sich α1-Rezeptoren zur Gefäßkontraktion und β2-Rezeptoren zur Gefäßdilatation. β1-Rezeptoren kommen in der Herzmuskulatur und in den Macula-densa-Zellen der Niere vor. Im Uterus befinden sich α1-Rezeptoren zur Kontraktion und β2-Rezeptoren zur Dilatation. Die Erschlaffung der Muskulatur im Magen-Darm- und Bronchial-Trakt erfolgt über β2-Rezeptoren. Der Stoffwechsel wird überwiegend über β2 geregelt. Dabei wird in der Leber die Glykogenolyse und Gluconeogenese gesteigert, im Sketlettmuskel die Glykogenolyse und in den Fettzellen die Lipolyse gesteigert.
Alle Adrenozeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die Signaltransduktion ist jedoch unterschiedlich:
- α1-Rezeptoren an Arterien und Arteriolen viszeraler Organe sind Gq-gekoppelte Rezeptoren, die über eine Aktivierung der Phospholipase C vermehrt Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAC) bilden. Daraufhin wird vermehrt Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzt, das die Myosin-Kinase aktiviert. Die Myosin-Kinase phosphoryliert das Myosin. Es kommt zu einem Tonusanstieg der glatten Muskulatur mit Vasokonstriktion.
- α2-Rezeptoren kommen vorwiegend präsynaptisch vor und vermitteln eine Autoinhibition der Freisetzung von Neurotransmittern. Diese Inhibition geschieht über Gi-gekoppelte Rezeptoren, die die Adenylatcyclase hemmen; das cAMP geht dadurch runter. Dies führt zu einer Hemmung von Ca2+-Kanälen und Aktivierung von K+-Kanälen. Es sei erwähnt, dass andere α2-Rezeptoren die Signalübertragung über die βγ-Untereinheit vermitteln und zentral auch postsynaptische α2-Rezeptoren vorkommen, die z. B. von Clonidin beeinflusst werden können.
- β1 und β2-Rezeptoren sind Gs-gekoppelte Rezeptoren. Die Aktivierung der Adenylatcyclase führt zu einer Erhöhung von cAMP. Hierüber wird die cAMP-abhängige Proteinkinase aktiviert. Bei β1-Rezeptoren werden dadurch spannungsabhängige Ca2+-Kanäle phosphoryliert, was zu einem verstärkten Ca2+-Einstrom in die Herzmuskelzelle führt. Am Sinusknoten kommt es dadurch zu einer Erhöhung der Herzfrequenz (positiv chronotrope Wirkung), am AV-Knoten wird die Überleitungsgeschwindigkeit erhöht (positiv dromotope Wirkung) und an Vorhof- und Kammermyokard wird die Kontraktilität gesteigert (positiv inotrope Wirkung). Bei β2-Rezeptoren wird über eine cAMP-Erhöhung schließlich die Myosin-Kinase gehemmt. Die Ca2+-Konzentration in der glatten Gefäßmuskulatur wird herabgesetzt und es kommt zu einer Gefäßdilatation, Bronchodilatation bzw. Uteruserschlaffung (siehe Einsatz von β2-Mimetika als Wehenhemmer = Tokolytika).
Die Affinität von direkten Sympathomimetika zu den α- und β-Rezeptoren kann durch Strukturveränderungen an der Basissubstanz Noradrenalin verändert werden. Die Hydroxygruppe in der Seitenkette ist wichtig für die Affinität sowohl zu den α- als auch β-Rezeptoren. Die Substitution am Stickstoff führt zu einer Abnahme der Affinität zu den α-Rezeptoren und zu einer Zunahme der Affinität an den β-Rezeptoren, wobei ein Isopropylrest mit der höchsten Affinität zu den β-Rezeptoren einhergeht. Eine weitere Vergrößerung des Substituenten am Stickstoff verstärkt die Wirkung am β2-Rezeptor (z. B. Salbutamol zur Therapie obstruktiver Lungenerkrankungen). Das Fehlen von Hydroxygruppen am Ring senkt die Polarität der Substanz erheblich und führt zu indirekt sympathomimetisch wirkenden Substanzen (z. B. Amphetamin).
Diese Struktur-Wirkungs-Beziehungen erklären, warum die pharmakologischen Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin zwar ähnlich, aber nicht identisch sind. Während Adrenalin agonistisch an allen vier Adrenozeptoren (α1, α2, β1, β2) wirkt, beschränkt sich die agonistische Wirkung von Noradrenalin überwiegend auf α1, α2 und β1.
Physiologisch ist Noradrenalin für die Aufrechterhaltung des Gefäßtonus bzw. gegebenenfalls dessen Erhöhung verantwortlich. Die gefäßdilatierende Wirkung über β2 ist nur sehr gering ausgeprägt. Diese Eigenschaft von Noradrenalin erklärt seine gute Wirkung in Schocksituationen, wo eine vasokonstringierende Wirkung über α-Rezeptoren erwünscht und eine gefäßdilatierende Wirkung über β2 unerwünscht ist. Noradrenalin führt mit Ausnahme der Koronararterien zu einer allgemeinen Vasokonstriktion. Auch die Skelettmuskulatur wird weniger durchblutet. Es erhöht den systolischen und diastolischen Blutdruck. Die theoretisch eintretende Tachykardie über β1-Rezeptoren am Herz tritt wegen einer parasympathischen Gegenregulation über Pressozeptoren bei einer Blutdrucksteigerung nicht auf. Es kommt sogar zu einer Bradykardie. Die schwache Wirkung an β2 führt nur zu einer geringen Erschlaffung der glatten Muskulatur im Darm und an den Bronchien. Auch der Blutzucker steigt aus diesem Grund nur wenig.
Adrenalin regelt in physiologischer Konzentration die Blutverteilung im Körper. Dabei senkt es die Durchblutung von Haut, Schleimhaut und Baucheingeweiden und erhöht die Durchblutung von Herz- und Skelettmuskulatur. Über Erregung von β1-Rezeptoren erhöht sich der systolische Blutdruck, jedoch sinkt der diastolische Blutdruck über eine Gefäßdilatation durch den Agonismus an β2. In hohen Dosen, wie sie unter intensivmedizinischen Bedingungen gegebenenfalls nötig werden, überwiegt die α-sympathomimetische (und damit vasokonstringierende) Komponente von Adrenalin. Sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck steigen. Am Herz wirkt Adrenalin dann positiv inotrop und chronotrop, allerdings auch positiv bathmotrop, d. h. es kann zu Extrasystolen bis hin zum Kammerflimmern kommen. Die positiv inotrope und chronotrope Wirkung am Herzen ist auch mit einer Zunahme des Sauerstoffverbrauchs verbunden. Dieser kann schließlich zu Angina-pectoris-Anfällen führen. Die glatte Muskulatur des Darms und der Bronchien erschlaffen.
Ein besonderer Begriff in der Pharmakologie ist die sog. „Adrenalinumkehr“: Der eigentlich blutdrucksteigernde Effekt von Adrenalin kann durch eine Vorabgabe eines Alpha-Rezeptoren-Blockers zu einem blutdrucksenkenden Effekt umgewandelt werden. Durch die Alpha-Blockade entfällt der vasokonstringierende Effekt des Adrenalins und es bleibt nur die Gefäßdilatation über β2 übrig.
