Der Neurotransmitter Gammaaminobuttersäure (GABA) entfaltet am GABA-Rezeptor eine reizweiterleitungshemmende Wirkung, da GABA z. B. über den GABA_A-Rezeptor, einen ligandengesteuerten Ionenkanal, in der Lage ist, Chloridanionen zum Einstrom in die Zelle zu verhelfen, was das postsynaptische Membranpotential entsprechend der Ladung des Chloridions weiter ins Negative laufen lässt. Es kommt damit zur Hyperpolarisation (das Membranpotential liegt im unerregten Zustand im negativen Bereich), was einer Depolarisation der Zelle und damit der Reizweiterleitung zuwiderläuft.

Baclofen wirkt als selektiver Agonist an GABA_B-Rezeptoren: Diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren erhöhen den Kaliumausstrom aus dem Neuron und vermindern den Calciumeinstrom, was in der Summe ebenfalls die Erregbarkeit der Zelle verringert. In der Folge werden weniger erregende Neurotransmitter wie Glutamat und Aspartat ausgeschüttet. Die Motoneurone werden gehemmt, der spastische Muskeltonus sinkt.

Nach längerer (2-3 Monate) hoch dosierter Baclofen-Behandlung kann es bei plötzlichem Absetzen zur zeitweisen Verstärkung der Spastizität kommen. Auch Halluzinationen, Konzentrationsschwäche, Krampfanfälle oder Zustände, die der malignen Hyperthermie gleichen, sind beschrieben. Innerhalb von 3 Wochen ausschleichen.

Es gilt der Grundsatz, immer einschleichend mit niedrigen Dosen zu beginnen. Als perorale Erstdosis werden 3 x täglich 5 mg gegeben. Alle drei Tage kann die Tagesdosis um 5-15 mg erhöht werden, bis die übliche Tagesdosis von 30-75 mg erreicht ist. Unter stationären Bedingungen können Tagesdosen von bis zu 120 mg eingesetzt werden. Beim Absetzen der Therapie muss zur Vermeidung von Entzugserscheinungen ausschleichend dosiert werden.

Zur Behandlung schwerer Spastiken, die auf die Standardtherapie nicht ausreichend ansprechen, steht eine Darreichungsform zur Verfügung, die den Wirkstoff über eine Pumpe intrathekal in den Zerebrospinalraum verbringt. Als Zerebrospinalraum bezeichnet man den flüssigkeitsgefüllten Bereich, der Hirn und Rückenmark umgibt. Nach einer initialen Testphase zur Überprüfung des Ansprechens auf Baclofen kann i. d. R. subkutan in den Bauchraum eine entprechende Pumpe implantiert werden, die über einen Katheter den Wirkstoff zum Rückenmark pumpt. Die Therapie darf nur von entsprechend fachlich qualifizierten Ärzten durchgeführt werden. Die notwendige Baclofen-Tagesdosis liegt bei spinalen Spastiken meist zwischen 300 und 800 µg.