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          < Bupropion >

Bupropion

     

Wirkmechanismus

Antidepressivum:
Selektiver Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Anwendung

Akute depressive Erkrankung, Major Depression

Krankheitsbild
Die Depression zählt zu den affektiven psychischen Störungen, die mit Gefühls-, Stimmungs- und Antriebsstörungen einhergehen. Charakteristisch für die Depression ist eine starke Beeinträchtigung der gesamten Lebensführung. Alltägliche Aufgaben zu bewältigen gelingt den Betroffenen kaum oder gar nicht mehr, womit ein hoher Leidensdruck einhergeht. Das Suizidrisiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung 30fach erhöht. Depressive Störungen zählen laut WHO zu den wichtigsten Volkskrankheiten.

Die aktuelle Leitlinie (2015) der DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) gibt für die Diagnostik Hauptsymptome und Zusatzsymptome an.

Hauptsymptome:        
  • Gedrückte, depressive Stimmung
  • Interessenverlust, Freudlosigkeit
  • Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit
Zusatzsymptome:        
  • Verminderte Konzentration
  • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
  • Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit
  • Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
  • Suizidgedanken/-handlungen
  • Schlafstörungen
  • Verminderter Appetit

Die Symptome können von den Patienten individuell sehr unterschiedlich wahrgenommen und auch beschrieben werden. Außerdem können körperliche Symptome wie Oberbauchbeschwerden, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzschmerzen und weitere auftreten; nicht selten stehen diese, aber auch andere Symptome, gar im Vordergrund, was die Diagnosestellung erschwert.
Je nach Anzahl der auftretenden Symptome findet eine Einteilung in leichte, mittelgradige und schwere Depression statt, wobei mindestens zwei Haupt- und zwei Zusatzsymptome über mindestens zwei Wochen bestehen müssen (leichte Depression). Eine weitere Einteilung richtet sich nach der Dauer und dem Verlauf der depressiven Episoden. Unterschieden wird hier in vollständige oder nur teilweise Remission, rezidivierende Depression und chronifizierte Depression.
Die Dysthymie als weiterer Fall einer depressiven Stimmungsstörung ist eine lang anhaltende, chronische Störung, deren Episoden aber einzeln nicht so schwer sind, um als depressive Störung eingestuft zu werden. Durch die Chronifizierung besteht aber auch hier eine Einschränkung der Lebensqualität.

Häufigkeit, Verlauf und Ursache der Depression
Die Schätzungen über Krankheitswahrscheinlichkeit variieren sehr stark. Im Mittel ist von einer Lebenszeitprävalenz von etwa 15 - 20 % auszugehen. Das Lebenszeitrisiko, an einer Depression zu erkranken, ist bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern. Zudem erkranken sie früher, die depressiven Episoden dauern länger, und die Rezidivrate ist ebenfalls größer als bei Männern.
Die depressive Erkrankung kann grundsätzlich in jedem Lebensalter zum ersten Mal auftreten, 50 % aller Patienten in Deutschland erkranken bereits vor ihrem 31. Lebensjahr erstmalig an einer Depression.
Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung in Episoden. Bei 75 % der Patienten kommt es zu Rezidiven, wobei die Episoden aber deutlich voneinander abgetrennt und die Patienten zwischen den Episoden gesund und aktiv sind.
Dramatisch sind die Folgen im Zusammenspiel mit anderen Krankheiten: Eine Depression verdoppelt die Mortalität einer gleichzeitig vorhandenen koronaren Herzkrankheit. Das Risiko, an Diabetes zu erkranken, steigt bei älteren Patienten durch eine Depression um 65 %. Auch mit anderen psychischen Erkrankungen besteht eine hohe Komorbidität, insbesondere mit Angst- und Panikstörungen und Suchterkrankungen. Durch diese Kombination psychischer Erkrankungen steigt auch das Risiko für Chronifizierung und Suizid.
Die Entstehung von Depressionen ist multifaktoriell. So haben genetische Faktoren, psychosoziale Belastungen und auch Persönlichkeitsfaktoren Einfluss auf die Entstehung der Erkrankung. Risikofaktoren sind z. B. depressive Störungen oder Suizid(versuch) in der Vor- oder Familiengeschichte, komorbide Erkrankungen, Sucht, aktuell belastende Lebensereignisse oder fehlende soziale Unterstützung. In der Summe führen diese biologischen und psychosozialen Faktoren zu Störungen im Neurotransmitter-System und dadurch zum Auftreten der Symptome.

Therapie
Beim erstmaligen Auftreten einer leichten depressiven Episode kann für 14 Tage zunächst „nur“ eine aktiv-abwartende Begleitung (watchful waiting) durch den Arzt vorgenommen werden, es sei denn, der Patient besteht auf einer komplexeren Behandlung. Auf jeden Fall sollte aber ein Aufklärungsgespräch stattfinden, in dem die Therapieoptionen dargelegt werden. Außerdem sollte gleich zu Beginn dem Patienten vermittelt werden, dass es sich um ein Krankheitsbild handelt, das ihm das Gefühl vermittelt, sich in einem unveränderlichen Zustand zu befinden, dies aber nicht so ist.
Kommt es danach zu keiner Verbesserung der Symptomatik, sollte mit dem aufgeklärten Patienten eine Entscheidung über eine spezifische Therapie getroffen werden. Diese spezifische Therapie kann durch Antidepressiva, psychotherapeutische Behandlung oder die Kombination aus beidem erfolgen. Bei leichten und mittelschweren depressiven Episoden wird medikamentös oder psychotherapeutisch behandelt, wobei beide Therapieformen dem Patienten anzubieten sind und die Wahl sich nach klinischen Faktoren und dem Patienten richtet. Schwere depressive Episoden sollen mit der Kombinationstherapie behandelt werden.

Ziele der Therapie sollten sein:
  • Symptome der depressiven Episode zu vermindern und eine vollständige Remission zu erreichen
  • Mortalität und Suizidgefahr zu verringern
  • Leistungsfähigkeit und Bewältigung des Alltags wiederherzustellen
  • Rückfallrisiko zu vermindern
  • Seelisches Gleichgewicht wiederherzustellen

Die GKV übernimmt im Bereich der psychotherapeutischen Behandlung Kosten für Verhaltenstherapie, tiefenpsychologisch fundierte Therapie und analytische Therapie. Am besten belegt ist die Wirksamkeit der psychotherapeutischen Verfahren für leichte und mittelschwere Depressionen.
Die Wirksamkeit von Antidepressiva wird zurzeit unterschiedlich diskutiert. So kommt es in der Fachpresse zum einen bevorzugt zur Veröffentlichung positiv ausfallender Studien, zum anderen sind positiv beurteilte Studien nur auf Responder-Raten eingegangen (also ob der Patient anspricht oder nicht), harte klinische Endpunkte wie Remission oder Besserung des Depressionsgrades werden allerdings vermisst oder sind gegenüber Placebo-Gruppen nicht signifikant besser.
Eine 2018 veröffentliche Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass die untersuchten Antidepressiva einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo aufweisen, was ein großes mediales Echo gefunden hat. Allerdings wird hier nur das Ansprechen über einen relativ kurzen Zeitraum betrachtet, und die absoluten Unterschiede sind gering. Ob dies wesentliche neue Ergebnisse sind, die eine klinische Relevanz haben, ist unklar.
Bei leichten Depressionen ist ein Vorteil von Antidepressiva gegenüber Placebo nicht nachgewiesen, so dass diese auch nicht mehr Mittel der ersten Wahl beim ersten Auftreten einer leichten Depression sind. In einigen Fällen kann ein Einsatz hier trotzdem sinnvoll sein, z. B. wenn es der Wunsch des Patienten ist, die Arzneistoffe in der Krankengeschichte des Patienten schon erfolgreich eingesetzt wurden, oder wenn andere Verfahren zu keinem Erfolg führen.
Bei mittelschweren und schweren Depressionen wurde eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber Placebo nachgewiesen. Auffällig ist hier, dass die aktuelle Leitlinie der DGPPN keine Unterscheidung in der Wirksamkeit der einzelnen Wirkstoffe trifft. Studien und Metaanalysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit.
Bei Therapie mit Antidepressiva folgt auf eine möglichst kurze Aufdosierungsphase eine weitere Behandlung mit der Standarddosis. Nach 4 bis 6 Wochen sollte mit dem Patienten gemeinsam beurteilt werden, ob die Therapie erfolgreich ist.
Bei erfolgreicher Akuttherapie sollten Antidepressiva noch 4 bis 9 Monate in gleicher Dosierung weiter genommen werden, da sich hierdurch das Risiko eines Rückfalls deutlich vermindern lässt (Erhaltungstherapie). Wenn ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten der Depression besteht, kann im Sinne einer Rezidivprophylaxe die Therapie in gleicher Dosierung über mindestens zwei Jahre weitergeführt werden. Entsprechende Zeiträume gelten für die psychotherapeutische Behandlung.

Vorgehen bei Nichtansprechen
Wenn es nach drei bis vier Wochen einer medikamentösen Therapie zu keiner Besserung kommt, liegt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens des Patienten auf die Therapie schon unter 10 %. Daher sollte in diesem Fall die Therapietreue des Patienten überprüft und eine Serumspiegelkontrolle durchgeführt werden. Mögliche Maßnahmen sind dann:
  • Dosiserhöhung (soweit dies möglich ist)
  • Ein Versuch mit einem anderen Antidepressivum, am besten aus einer anderen Wirkstoffgruppe (Wechsel/Switching)
  • Die zusätzliche Gabe von Lithium oder anderen, nicht antidepressiv wirkenden Substanzen (z. B. Antipsychotika), um eine Wirkverstärkung zu erzielen (Augmentationstherapie)
  • Die zusätzliche Gabe eines weiteren Antidepressivums bzw. zusätzliche Psychotherapie (Kombinationstherapie)



Rauchentwöhnung

Das Rauchen von Tabak führt zu einer Inhalation von Nikotin, welches sehr schnell im Blut gelöst wird und wegen seiner Lipophilie im Gehirn schnell anfluten kann. Durch dieses schnelle Anfluten kommt es sehr schnell, durch Bindung an präsynaptischen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Ausschüttung von katecholaminergen Neurotransmittern wie Dopamin, Noradrenalin, Serotonin etc.. Diese sorgen für das Wohlgefühl aber auch für die Abhängigkeit. Im Falle einer Raucherentwöhnung kommt es zu einem Unterschuss dieser Neurotransmitter, was der Patient als Entzugssyndrom bemerkt. Um dieses zu mildern hat sich neben dem Nikotinpflaster der Einsatz von Bupropion bewährt. So sind nach 6 Monaten noch 19 % der Patienten mit Bupropion abstinent, wohingegen nur 10 % der Patienten abstinent sind, welche keine pharmakologische Unterstützung gewählt haben.

Dosierung

1 x täglich 150-300 mg peroral

Patientenhinweis

Die Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung dürfen weder geteilt noch zerkaut werden.
Bupropion beeinträchtigt das Reaktionsvermögen und die Verkehrstüchtigkeit.
Bei Auftreten von Krampfanfällen muss die Therapie abgebrochen werden.
Die stimmungsaufhellende Wirkung tritt meist erst nach ca. 2 Wochen ein.
Rebound-Effekte und Absetzsymptome können nicht ausgeschlossen werden. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Anticholinerge Wirkungen v. a. Mundtrockenheit

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert. Das erste Anzeichen einer anticholinergen Nebenwirkung ist die Mundtrockenheit.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit
  • Anticolinerge Wirkung: Hemmung der Kognitiven Fähigkeiten
  • Anticholinerge Symptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verwirrung


Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung
  • Anticholinerge Wirkung: Mydriasis (durch Hemmung des Musculus ciliaris), Fernakkomodation (über Hemmung des Musculus spincter pupillae), Sekretionsverminderung
  • Anticholinerge Symptome: Mydriasis, Akkomodationsstörungen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, trockene Augen, erhöhter Augeninnendruck

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt
  • Anticholinerge Wirkung: Herzfrequenz steigt
  • Anticholinerge Symptome: Tachykardie, Orthostatische Dysregulation, Herzrhythmusstörungen

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der Muskulatur
  • Anticholinerge Symptome: Verstopfte Nase, trockene Schleimhäute

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Symptome: Mundtrockenheit, Durst, Obstipation

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
  • Anticholinerge Wirkung: Harnverhalt, Miktionsstörungen

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Wirkung: Sekretionshemmung der Schweißdrüsen
  • Anticholinerge Symptome: Trockene Haut (= Kein Schwitzen!)


  Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Angst

Schlafstörungen sind eine der häufigsten Nebenwirkungen selektiver Norardenalin-Wiederaufnahmehemmer. Das Auftreten der Schlafstörungen kann vermindert werden, indem die Einnahme vor dem Schlafengehen vermieden wird.

  Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust

  Erbrechen, Übelkeit

  Krampfanfälle

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sind kontraindiziert bei Patienten, die an Krampfanfällen leiden (vor allem Epileptiker) oder in der Vergangenheit an Krampfanfällen gelitten haben und bei Patienten, die einen Entzug von Alkohol oder anderen Medikamenten durchführen, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfbereitschaft erhöhen (z. B. Benzodiazepine).
Weiterhin sollten Patienten auf prädisponierende Faktoren für eine reduzierte Krampfschwelle untersucht werden. Hierzu zählen vor allem Alkoholmissbrauch, Diabetes (welcher medikamentös behandelt wird) und die gleichzeitige Einnahme weiterer Medikamente (z. B. Tramadol, Theophyllin, Steroide und Antihistaminika).
Treten unter der Behandlung Krampfanfälle auf, so muss die Therapie beendet (und nicht wieder aufgenommen) werden.

  Vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Pruritus

  Stevens-Johnson-Syndrom

Beim Erythema exsudativum multiforme majus handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Sie tritt aber nur sehr selten oder in Einzelfällen auf.

  Suizidgedanken, suizidales Verhalten

  Rhinitis, Bronchitis, Fieber

Kontraindikationen

Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmstoffen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) hemmen das Enzym, welches die Monoamine wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt abbaut. Bei gleichzeitiger Gabe verbleiben diese Botenstoffe im synaptischen Spalt, weil sie weder abgebaut noch wiederaufgenommen werden, und können damit eine Übererregung (Serotoninsyndrom) auslösen. Dabei kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Bei Moclobemid soll diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt sein als bei Tranylcypromin. Eine gleichzeitige Gabe ist aber trotzdem kontraindiziert.
Unter strenger Kontrolle darf das Reserve-Antibiotikum Linezolid, welches ebenfalls die MAO hemmt, verabreicht werden.

Herabgesetzte Krampfschwelle

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sind kontraindiziert bei Patienten, die an Krampfanfällen leiden (vor allem Epileptiker) oder in der Vergangenheit an Krampfanfällen gelitten haben und bei Patienten, die einen Entzug von Alkohol oder anderen Medikamenten durchführen, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfbereitschaft erhöhen (z. B. Benzodiazepine).
Weiterhin sollten Patienten auf prädisponierende Faktoren für eine reduzierte Krampfschwelle untersucht werden. Hierzu zählen vor allem Alkoholmissbrauch, Diabetes (welcher medikamentös behandelt wird) und die gleichzeitige Einnahme weiterer Medikamente (z. B. Tramadol, Theophyllin, Steroide und Antihistaminika).
Treten unter der Behandlung Krampfanfälle auf, so muss die Therapie beendet (und nicht wieder aufgenommen) werden.

Bipolare Störung

Durch die Einnahme selektiver Noradranalin-Wiederaufnahmehemmer kann - während einer depressiven Phase - bei bipolaren Störungen (auch in der Vergangenheit) eine manische Episode ausgelöst werden.

Essstörungen wie Bulemie oder Magersucht

Da die Substanz als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer den Appetit hemmen kann, ist sie bei Essstörungen kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen wurden in Studien suizidale Verhaltensweisen und Feindseligkeiten unter Antidepressivabehandlung häufiger beobachtet als unter Placebobehandlung. Erscheint eine Anwendung trotzdem notwending, so sollte verstärkt auf das Auftreten suizidaler Symptome geachtet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Bupropion während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Eine Anwendung sollte erst nach Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Die Entscheidung, die Behandlung abzubrechen oder nicht zu Stillen sollte vor dem Hintergrund des Nutzens des Stillen für das Kind und des Nutzens der Behandlung der Mutter abgewogen werden.

Wechselwirkungen

  MAO-Hemmer

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) hemmen das Enzym, welches die Monoamine wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt abbaut. Bei gleichzeitiger Gabe verbleiben diese Botenstoffe im synaptischen Spalt, weil sie weder abgebaut noch wiederaufgenommen werden, und können damit eine Übererregung (Serotoninsyndrom) auslösen. Dabei kommt es zu einer Übererregung der Neurone, die sich in Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen oder Schüttelfrost, Fieber, Delirium bis hin zum Koma äußert.

Bei Moclobemid soll diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt sein als bei Tranylcypromin. Eine gleichzeitige Gabe ist aber trotzdem kontraindiziert.
Unter strenger Kontrolle darf das Reserve-Antibiotikum Linezolid, welches ebenfalls die MAO hemmt, verabreicht werden.

MAO-Hemmer anzeigen

  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate anzeigen

  Ritonavir


Ritonavir anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

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Wirkmechanismus

Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme der Katecholamine Noradrenalin und Dopamin; die Wiederaufnahme von Serotonin wird nur minimal gehemmt. Der genaue Mechanismus der Antidepressiven Wirkung ist nicht bekannt, eine Wirkung über noradrenerge und/oder dopaminerge Mechanismen wird vermutet.
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Patientenhinweis

In klinischen Studien sind keine Symptome nach Absetzen beobachtet worden. Vorsichtshalber soll jedoch ausgeschlichen werden.
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Dosierung

In klinischen Studien wurde keine optimale Dosierung ermittelt. Eine Therapie sollte mit einer Dosis von 150 mg/Tag begonnen werden. Tritt nach 4 Wochen keine Verbesserung der Symptome auf, kann die Dosierung auf 300 mg erhöht werden.
Wegen der Möglichkeit von Schlafstörungen im Sinne von Schlaflosigkeit sollte das Präparat vorrangig morgens eingenommen werden.

Die Einnahme der Einzeldosen muss mindestens 24 Stunden voneinander getrennt sein, damit es durch Überdosierungen nicht zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen, wie z. B. Krampfanfällen, kommt.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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