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          < Ciclosporin >

Ciclosporin

  

Wirkmechanismus

Unterdrückung der zellulären Immunantwort durch Calcineurin-Inhibition

Anwendung

Prophylaxe und Behandlung der Transplantat-Abstoßung

Da bei einer Organtransplantation in der Regel körperfremde Organe dem Organempfänger implantiert werden, ist prinzipiell mit einer Abstoßungsreaktion zu rechnen, es sei denn das gespendete Organ entstammt einem genetischen Klon, also einem eineiigen Zwilling. Da dieses in der Regel nicht der Fall ist, erkennt das Immunsystem des Empfängers das gespendete Organ anhand seiner Oberflächenantigene als fremd an und bekämpft dieses sowohl durch humorale als auch zelluläre Abwehrmechanismen. Diese Abwehrmechanismen werden durch Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus oder Azathioprin unterdrückt. Allerdings ist dieses kein 100%iger Schutz gegen späte chronische Abstoßungsreaktionen. Diese spielen sich nämlich in den Organ-versorgenden Blutgefäßen ab (Vaskulopathie).

Eine besondere Art der Transplantationskomplikation stellt die Graft-versus-Host Erkrankung dar, welche bei Transplantationen immunologisch aktiver Organe oder Zellen zustande kommt (allogene Knochenmarktransplantation, Lebertransplantation etc.). Hierbei richten sich die im transplantierten Organ befindlichen Immunzellen gegen den Organ- oder Transplantatempfänger.

Schwere endogene Uveitis

Hierbei handelt es sich um eine Entzündung der mittleren Augenhaut, welche unbehandelt zur Erblindung des betroffenen Patienten führen kann. Die Indikation gilt nur für nichtinfektiöse Formen.

Schwerste Formen der Psoriasis

Die Substanz ist dann indiziert, wenn die Standardtherapie (z. B. Methotrexat oder PUVA (Psoralen plus UV-A)) versagt oder nicht in Frage kommt.

Der Psoriasis (Schuppenflechte) liegt eine Verhornungsstörung der Haut zugrunde, welche durch eine übermäßige Proliferation der Keratinozyten bedingt ist. Ein normaler Keratinozyt benötigt für seine vollständige Reifung von der Zellteilung bis zum Absterben (Abschilferung) ca. 4 Wochen. Bei schweren Psoriasisfällen kann dieser Prozess innerhalb von 4 Tagen ablaufen, wobei die entstehenden Keratinozyten oftmals unvollständig ausdifferntiert sind und die entsprechende Hautstruktur ungeordnet aufgebaut ist. Das klinische Bild der Erkrankung zeichnet sich durch erythematös veränderte Hautstrukturen aus, welche mit silbrigen Schuppen bedeckt sind und einen starken Juckreiz verursachen können. Bevorzugte Hautregionen sind dabei die Ellenbogen, die Kopfhaut und die Kniepartien.
Die pathophysiologischen Prozesse der Psoriasis sind zum Teil noch unverstanden, jedoch scheinen Zytokine, wie Interleukine und TNF-α, eine entscheidende Rolle zu haben. So nimmt man an, dass bei prädisponierten Menschen initiale Hauttraumen Makrophagen in die entsprechende Hautschicht locken, welche dort besagte Zytokine ausschütten. Unter diesen befindet sich TNF-α, welches nicht nur eine Apoptose entsprechend betroffener Zellen auslösen kann. Durch die Aktivierung des nukleären Faktors κB kann es auch zu einer gesteigerten Proliferation betroffener Zellen kommen. Was im Falle der Schuppenflechte wohl der Fall zu seien scheint. Auch bestimmte Interleukine, welche an diesem Prozess beteiligt sind, haben einen proliferierenden Einfluss auf die betroffenen Hautzellen.

Nephrotisches Syndrom

Unter dem Nephrotischen Syndrom versteht man eine Nierenerkrankung, welche mit einer erhöhten Durchlässigkeit der Glomeruluskapillaren einhergeht. Hierdurch können Eiweiße, welche normalerweise den Filterapparat der Glomeruli nicht passieren können, vermehrt abfiltriert werden, wodurch es zu einem erhöhten Verlust an Plasmaeiweißen wie Albumin kommt. Der hierdurch bedingte Eiweißverlust sorgt zusätzlich dazu, dass der onkotische Sog in den Kapillaren sinkt, wodurch mehr Flüssigkeit aus dem Blutstrom im peripheren Gewebe verbleibt und sich dadurch Ödeme bilden. Der Körper bekommt dadurch eine Hypovolämie signalisiert, welche eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems mit sich bringt. Die dadurch bedingte Blutdrucksteigerung sorgt auch für eine verstärkte Harnbildung, welche in diesem Falle kontraproduktiv ist.

Ursächlich für ein Nephrotisches Syndrom sind häufig Entzündungsprozesse im Glomerulusapparat, was den Einsatz von Ciclosporin bei diesem Krankheitsbild erklärt.

Schwere aktive rheumatoide Arthritis

Die Substanz ist für Patienten zugelassen, bei denen eine Basistherapie mit mindestens einem stark wirksamen Basistherapeutikum wie Methotrexat nicht gewirkt hat.

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt.
Es kommt zu einer Aktivierung des Immunsystems indem sich Autoantikörper verschiedener Subklassen (sogenannte Rheumafaktoren) (IgM, IgG, IgA, IgE) gegen den konstanten Teil (Fc-Teil) von körpereigenen IgG-Antikörpern richten. Nach der Bindung des Rheumafaktors an den Antikörper wird die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ausgelöst. Durch die Freisetzung von Zytokinen (regulatorische Proteine zur Signalübertragung zwischen Zellen), die als Entzündungsmediatoren fungieren wird eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt.
Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen.
Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus (Vergrößerung des Gewebes durch Granulationsgewebe und Entzündungszellen). Damit die Entzündungsreaktion aufrechterhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

Neben der Anwendung von direkt antiphlogistisch wirksamen Substanzen, welche in der akuten Schmerzphase zum Einsatz kommen, werden in der Rheumatherapie sogenannte Basistherapeutika (langwirksame Antirheumatika, disease modifying antirheumatic drug, DMARD) eingesetzt. Hierbei handelt es sich in der Regel um Immunmodulatoren, die in synthetische (z. B. Methotrexat) und biologische DMARDs (z.B. Adalimumab) unterschieden werden können. So besteht eine Therapieoption darin, das Gleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen durch DMARDs wieder herzustellen.
Bis zum Wirkeintritt, der häufig mit einer deutlichen Besserung der Beschwerden einhergeht, können jedoch mehrere Wochen vergehen.
Sollte es nur zu einer unzureichenden Besserung des Krankheitsverlaufes kommen, können auch mehrere DMARDs gleichzeitig zum Einsatz kommen.

Schwere Formen einer atopischen Dermatitis

Der atopischen Dermatitis, welche auch als Neurodermitis bekannt ist, handelt es sich um eine Hauterkrankung, welche sich durch eine erhöhte Entzündungsbereitschaft, trockene Haut und starken Juckreiz bemerkbar macht. Die Ursachen dieser Erkrankung sind nicht gänzlich geklärt, aber es scheint als sei durch genetische Faktoren die Barrierefunktion der Haut gestört. Dadurch können Reizstoffe, aber auch physikalische Reize wie Kälte schneller zu einer inadäquaten Immun/Entzündungsreaktion führen. Da der Patient einen starken Juckreiz verspürt, kratzt er die entsprechende Hautpartie teils blutig, sodass die Hautbarriere weiter gestört wird, welches ein Eindringen von Keimen in die Haut ermöglicht, wodurch der Entzündungsprozess weiter geschürt wird.

Immunsuppressiva sind bei der atopischen Dermatitis als ultima ratio anzusehen, wenn andere immunmodulierende Substanzen und Antihistaminika nicht mehr ausreichend wirksam sind.

Dosierung

2 x täglich 1,25-7,5 mg/kg Körpergewicht peroral

Patientenhinweis

Der Kreatininspiegel muss, besonders zu Beginn der Therapie, sehr streng überwacht werden.
Die Kapseln können Alkohol enthalten.

Nebenwirkungen

  Immunsuppressive Nebenwirkungen

Durch die Unterdrückung des Immunsystems kann es sehr leicht zu Infektionen kommen. Unter den gegebenen Bedingungen kann es auch durch opportunistische Keime zu Infektionen mit tödlichem Verlauf kommen.
Bei der Langzeittherapie kann es zu lymphoproliferativen Störungen und malignen Tumoren, besonders der Haut, kommen.  
Während Immunsuppressiva gegeben werden, sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen. Andere Impfungen können durchgeführt werden. Es ist nur damit zu rechnen, dass die Immunantwort schwächer als gewöhnlich ausfällt.

  Störungen des Nervensystems

Es kann sehr häufig zu Tremor und Kopfschmerzen kommen. Häufig werden Parästhesien (subjektive Missempfindungen) und Müdigkeit beobachtet. Gelegentlich kann es auch zu zerebralen Krampfanfällen kommen.

  Hypertonie

Da es häufig zu einer Hypertonie kommt, sollte der Blutdruck regelmäßig überprüft werden.

  Nierenfunktionsstörungen

Häufig kommt es zu Nierenfunktionsstörungen durch Ciclosporin. Durch eine Bestimmung des Kreatininspiegels können sie erkannt werden und so einer Niereninsuffizienz vorgebeugt werden.
Da sie dosisabhängig und reversibel sind, sollte ggf. die Dosis verringert werden.
Infolge der Nierenfunktionsstörungen kann es zu Elektrolytverschiebungen (z. B. Hyperkaliämie und Hypomagnesiämie) kommen, die ggf. durch Medikamente ausgeglichen werden müssen.

  Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Der Kaliumspiegel sollte besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Eine Hypomagnesiämie kann auch Ausdruck einer Nierenfunktionsstörung sein.

  Hyperurikämie

Durch Ciclosporin kann es zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels kommen.

  Leberfunktionsstörungen

Durch Ciclosporin kann es zum Anstieg verschiedener Leberwerte kommen. Diese sollten regelmäßig überprüft und ggf. die Dosis angepasst werden, da es sonst zu einer Leberinsuffizienz und Leberschäden kommen kann.

  Hyperlipidämie, Hyperglykämie

Besonders in der Kombination mit Corticosteroiden kann es zu einer Hyperlipidämie kommen. Aus diesem Grund sollten die Blutfettwerte regelmäßig überprüft werden und ggf. die Dosis angepasst und auf eine fettarme Ernährung umgestellt werden.

  Gingivahyperplasie; Hypertrichose

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kann häufig zu Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis (Magenschleimhautentzündung) und Gastroenteritis (Magen-Darm-Entzündung) kommen. Gelegentlich werden auch Magenulcera (Magengeschwüre) beobachtet.

Kontraindikationen

Hyperurikämie

Da die Substanz zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels führen kann, sollte sie bei Patienten mit bestehender Hyperurikämie nur unter größter Vorsicht und nur bei entsprechendem Nutzen-Risiko-Verhältnis eingesetzt werden.

Unkontrollierter Bluthochdruck

Besteht bereits ein unkontrollierter Bluthochdruck oder entwickelt sich dieser unter der Therapie und lässt sich nicht angemessen behandeln, so muss die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.
Diese Kontraindikation gilt nicht für die Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung, da hierfür eine gesonderte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss.

Unkontrollierte Infektionskrankheiten

Da die Substanz das Immunsystem schwächt, muss sie bei unkontrollierbaren Infektionen ggf. abgesetzt werden.
Diese Kontraindikation gilt nicht für die Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung, da hierfür eine gesonderte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss.

Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte maligne Tumoren

Da es durch die Substanz selbst zu Tumoren kommen kann, gelten Tumoren in der Anamnese oder bestehende maligne Tumoren als Kontraindikation.
Diese Kontraindikation gilt nicht für die Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung, da hierfür eine gesonderte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss.

Impfung mit Lebendimpfstoffen

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen ist kontraindiziert. Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort zu erwarten.

Nierenfunktionsstörungen

Da die Substanz selbst Nierenfunktionsstörungen verursachen kann, ist bei schon bestehenden Nierenschäden besondere Vorsicht geboten.
Diese Kontraindikation gilt nicht für die Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung, da hierfür eine gesonderte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss.

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über die funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder und Jugentliche unter 16 Jahre

Abgesehen von der Behandlung der Transplantat-Abstoßungund und des nephrotischen  Syndroms liegen keine Erfahrungen mit Ciclosporin bei Kindern vor. Eine Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren außerhalb der Transplantationsindikationen und der Bahamndlung des nephrotischen Syndroms kann daher nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Immunsuppressiva

Häufig wird Ciclosporin mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Zu beachten ist dabei, dass neben der Wirkung auch die Infektanfälligkeit und die Wahrscheinlichkeit für das Entstehen maligner Lymphome steigt.

Immunsuppressiva anzeigen

  Calcineurin-Inhibitoren z. B. Tacrolimus

Ciclosporin wird häufig mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Es sollte aber nicht mit anderen Calcineurin-Inhibitoren wie z. B. Tacrolimus kombiniert werden, da ein erhöhtes Potential für Nephrotoxizität besteht.

Zu Tacrolimus wechseln

  Nephrotoxische Arzneistoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneistoffe anzeigen

  Diclofenac

Bei gleichzeitiger Anwendung kommt es zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, der wahrscheinlich durch eine Verminderung des First-Pass-Effektes zustande kommt. Dadurch kann es zu einer reversiblen Niereninsuffizienz kommen.

Diclofenac anzeigen

  Orlistat

Orlistat hemmt die Fettresorption aus dem Gastrointestinaltrakt. Da Ciclosporin sehr hydrophob ist, kann es zu einer Minderung der Bioverfügbarkeit von oralem Ciclosporin kommen.

  Nifedipin

Da Nifedipin eine Gingivahyperplasie verursachen kann, sollte es nicht bei Patienten eingesetzt werden, die unter Ciclosporin Zahnfleischwucherungen entwickelt haben.

Zu Nifedipin wechseln

  Cytochrom-P450-Substrate z. B. Statine

Durch die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Cytochrom-P450-Substraten kann deren Bioverfügbarkeit und damit auch deren Toxizität stark ansteigen.
Zu beachten sind in diesem Zusammenhang Digitoxin, Colchicin, einige Glucocoritcoide und einige Statine.

Cytochrom-P450-Substrate z. B. Statine anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid aus elf Aminosäuren, das aus den Sporen des Pilzes Polypocladium inflatum gewonnen wird und an einen cytosolischen Rezeptor bindet.
Es hemmt in einer frühen Phase die antigeninduzierte Aktivierung von T-Lymphozyten, indem es die Bildung von Interleukin-2, Interleukin-3 und Interferon-γ durch Inhibition nukleärer Transkriptionsfaktoren hemmt. Die Inhibition der nukleären Transkriptionsfaktoren kommt wiederum durch die Hemmung einer Proteinphosphatase, dem Calcineurin, zustande. Bei fehlendem IL-2 können die T-Lymphozyten nicht aktiviert werden und schon aktivierte T-Zellen sich nicht vermehren. Dies führt zu einer reversiblen Hemmung des Immunsystems. Anders ausgedrückt: Durch Ciclosporin wird die Bildung von IL-2 und infolgedessen die Phase der klonalen Expansion der T-Lymphozyten unterdrückt. Das Ergebnis ist eine hochselektive immunsuppressive Wirkung, die nicht wie viele andere immunsuppressive Stoffe allgemein an der Zellteilung angreift.
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Patientenhinweis

Ciclosporin kann die Nierenfunktion beeinträchtigen, was sich in einem Anstieg des Kreatininspiegels zeigt. Steigt dieser an, so ist je nach Ausprägung eine Dosisanpassung erforderlich.
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Dosierung

Die Dosierung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie festgelegt werden und der Art und Schwere der Erkrankung angepasst werden.
Ist die perorale Applikation nicht möglich, so stehen intravenöse Zubereitungen zur Verfügung. Bei der parenteralen Applikation wird nur ein Drittel der oralen Dosis benötigt.
Unter der Therapie sollte der Kreatininspiegel sehr regelmäßig untersucht werden. Steigt er an, so ist die Dosis entsprechend zu reduzieren.
Für die Anwendung bei Kindern liegen nur wenige Daten vor. Aufgrund einer höheren Clearance benötigen sie höhere Dosen pro kg Körpergewicht als Erwachsene.

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