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Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat

   

Wirkmechanismus

Hemmung der Keratozyenproliferation und Zytokinausschüttung
Verringerung der Infiltration der Haut mit Granulozyten und T-Helferzellen

Anwendung

Mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris

Die Psoriasis (Schuppenflechte) gehört zu den nicht-infektiösen entzündlichen Hauterkrankungen, die als eine Systemerkrankung auch andere Bereiche wie Gelenke (sog. Psoriasis-Arthritis), Muskeln, Bänder, aber auch andere Organe, wie Augen und Herz, betreffen kann. Es handelt sich um eine multifaktorielle, größtenteils vererbte Autoimmunerkrankung, die darüber hinaus von Umweltfaktoren wie Stress, Rauchen, Witterungsbedingungen, hormonellen Veränderungen oder Medikamenten (Betablocker, ACE-Hemmer, Lithium-Salze, Interferone, Tetracykline, NSAIDs, Folsäure,…) ausgelöst und in ihrem Verlauf stark beeinflusst wird. Diese Einflüsse erklären auch den chronischen, schubförmigen Verlauf der Erkrankung. Die häufigste Form der Psoriasis ist die sog. Psoriasis vulgaris.
Pathophysiologisch kommt es zu einer (auto-)immunologischen Reaktion der Haut mit ausgeprägter entzündlicher Komponente. In die Haut wandern Granulozyten, Makrophagen und aktivierte T-Lymphozyten ein. Durch eine gesteigerte mitotische Aktivität der Basalzellen der Epidermis in den betroffenen Arealen kommt es zur Hyperproliferation und gestörter Keratinozyten-Differenzierung. Die Haut erneuert sich statt in 28 Tagen nun in 3 bis 7 Tagen.
Klinisch findet man auf der Haut rötliche, meist rundliche, inselartig scharf begrenzte und leicht erhabene Effloreszenzen, am häufigsten auf der Kopfhaut, besonders aber auch an den Streckseiten von Ellenbogen und Knie, sowie am Bauchnabel und Anus. Mechanisch beanspruchte Körperstellen (Gürtel, Uhren, Ringe) sind auch häufiger betroffen. Auch die Nägel können beteiligt sein. Die Effloreszenzen schuppen stark als Ausdruck der erhöhten Zellteilungsrate und können mit ausgeprägtem Juckreiz einhergehen. Beim Abkratzen der Schuppen zeigen sich die sog. Psoriasis-Phänomene: Die entfernten, silbrigen Schuppen sehen wie abgekratztes Kerzenwachs aus; beim weiteren Abkratzen lässt sich ein letztes lamelläres Häutchen entfernen, das beim Entfernen zu einer punktförmigen Blutung führt (sog. Auspitz-Phänomen).

Der Schweregrad der Erkrankung bestimmt die Therapie. Hierfür hat man den sog. PASI-Index (Psoriasis Area and Severity Index) eingeführt, der Ausdehnung und Schwere der Hautveränderungen einbezieht. Danach behandelt man eine leichte Psoriasis mit  topisch applizierten Arzneistoffen, bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis kommt eine systemische Therapie hinzu. Bei der topischen Therapie werden Glucocorticoide der Klasse III (Beclomethason, Mometason) und IV (Clobetasol) gegen Entzündung und zur Immunsuppression eingesetzt.
Besonders in der Initialtherapie haben sich die Calcineurininhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus bewährt. Daneben kommen Dithranol, Vitamin-A- und Vitamin-D3-Analoga wie Calcipotriol zur Immunmodulation einerseits und gegen die überschießende Zellproliferation andererseits zur Anwendung. Bei der systemischen Therapie kommen Immunsuppressiva wie MTX, Ciclosporin, Fumarsäureester sowie Retinoide zum Einsatz. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit zu einer Lichttherapie mit Psoralenen (PUVA-Therapie). Bei sehr schweren Verläufen kommen schließlich noch TNF-alpha-Hemmstoffe wie Adalimumab, Ethanercept oder Infliximab zum Tragen. Eine erfolgreiche Therapie wird anhand der Reduktion des PASI-Index um 75 % definiert. Leider bleibt bei dieser Festlegung der persönliche Leidensdruck und der Einfluss auf die Lebensqualität unberücksichtigt.

Dosierung

Beginn:
1 x 1 Tabl. Fumaderm initial.
Wöchentl. Steigerung um 1 Tabl. bis 3 x 1 Tabl. peroral

Weitere Therapie:
1x1 Tabl. Fumaderm.
Wöchentl. Steigerung um 1 Tabl. bis 3 x 2 Tabl. peroral

Patientenhinweis

Blutwerte müssen vor und während der Therapie kontrolliert werden.
Es muss auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (1,5-2 l pro Tag) geachtet werden.
Mit ersten Behandlungserfolgen ist etwa ab der 4. bis 6. Behandlungswoche zu rechnen.

Nebenwirkungen

  Flush

Besonders zu Beginn der Therpie kommt es zu Gesichtsrötung und Hitzegefühl.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig kommt es zur Leukopenie, selten auch zu schwerwiegenden Fällen. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 3.000/µl, oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen, muss die Therapie sofort abgebrochen werden.
Häufig kommt es zu Eosinophilie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erkrankungen des Lymphsystems

Es kommt häufig zu Lymphopenien (unphysiologische Erniedrigung der Lymphozytenzahl), die in einigen Fällen sehr schwerwiegend sein können, was das Risiko für Infektionen signifikant erhöht.

  Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig kommt es zu Abdominalspasmen und Diarrhö; häufig zu Blähungen und Völlegefühl. Diese Nebenwirkungen treten besonders zu Beginn der Therapie auf. Durch einen Dosisreduktion kann versucht werden die Beschwerden zu mildern.

  Müdigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen

Besonders zu Beginn der Therpie tritt sehr häufig Müdigkeit auf. Gelegentlich kommt es zu Benommenheit und Kopfschmerzen. Durch einen Dosisreduktion kann versucht werden die Beschwerden zu mildern.

  Proteinurie

Kontraindikationen

Blutbildanomalien

Bei Blutwerten ausserhalb des Normalbereiches darf die Therapie nicht begonnen werden. In den ersten 3 Monaten sollten alle 14 Tage die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild kontrolliert werden. Danach nur noch monatlich wenn die Werte unauffällig sind. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 3000/µl, oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Lymphopenie

Bei Lymphopenien (unphysiologische Erniedrigung der Lymphozytenzahl), auch bei solchen, die unter der Therapie auftreten, sollte das Medikament nicht angewendet werden, da das Risiko für Infektionen stark erhöht wird.

Schwere Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni und anderen Geschwüren im Magen-Darm-Trakt ist Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat kontraindiziert.

Plaque psoriasis und Psoriasis pustulosa

Bei leichten Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasis pustulosa, sofern weniger als 10 % der Körperoberfläche betroffen sind, sollte das Medikament aufgrund des Behandlungsrisikos nicht angewendet werden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Patienten <18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Fumarsäurederivate

Das Medikament darf nicht mit weiteren Fumarsäurederivaten, zum Beispiel in Salben oder Bädern, kombiniert werden, da es zu Intoxikationen durch Überschreiten der Höchstdosis kommt.

  Immunsuppressiva

Da durch Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat das Risiko einer Leukozyto- und Lymphozytopenie besteht, welche das Immunsystem schwächen, darf dieses Medikament nicht zusätzlich mit Immunsuppresiva kombiniert werden.

Immunsuppressiva anzeigen

  Zytostatika

Bei einer Kombination von Zytostatika und Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat kommt es zu einer gegenseitigen Toxizitätssteigerung.

Zytostatika anzeigen

  Ciclosporin A

Bei einer Kombination von Ciclosporin A und Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat kommt es zu einer gegenseitigen Toxizitätssteigerung.

  Methotrexat

Bei einer Kombination von Methotrexat und Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat kommt es zu einer gegenseitigen Toxizitätssteigerung.

Methotrexat anzeigen

  Psoralene

Es kommt zu einer gegenseitigen Toxizitätssteigerung. Dabei ist darauf zu achten, dass nicht nur systemisch angewendete, sondern auch topisch verabreichte Psoralene zu dieser Wechselwirkung führen.

  Retinoide

Bei einer Kombination von Retinoiden und Dimethylfumarat + Ethylhydrogenfumarat kommt es zu einer gegenseitigen Toxizitätssteigerung.

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Die Hemmung der Keratozyenproliferation durch Dimethyl- und Monoethylfumerat erfolgt vermutlich über einen vorrübergehenden Anstieg der intrazellulären Calciumionenkonzentration. Zudem wird durch Monomethylfumarat, das schnell durch Hydrolyse aus Dimethylfumarat entsteht, die Sekretion antiinflammatorsicher Zytokine aus T-Helferzellen (IL-4, IL-5 und IL-10) gesteigert. Ausserdem wird die intraepidermale Infiltration der Haut mit Granulozyten und T-Helferzellen verringert, wodurch die Acanthose (Verdickung der Oberhaut) und Hyperkeratose (übermäßige Verhornung der Haut) reduziert werden.
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Patientenhinweis

Bei Blutwerten ausserhalb des Normalbereiches darf die Therapie nicht begonnen werden. In den ersten 3 Monaten sollten alle 14 Tage die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild kontrolliert werden. Danach nur noch monatlich wenn die Werte unauffällig sind. Bei einem Absinken der Leukozytenzahl unter 3000/µl, oder anderen pathologischen Blutbildveränderungen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
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Dosierung

Die Dosierung erfolgt einschleichend. Begonnen wird mit einer 3-wöchigen, verträglichkeitsverbessernden Vorbehandlung mit niedriger dosierten Tablette. Danach erfolgt die weitere Behandlung über 6 Wochen mit höher dosierten Tabletten, wobei die Dosis jede Woche um eine Tablette täglich erhöht wird.

Vorbehandlung:
(Fumaderm initial: 30 mg Dimethylfumarat + 75 mg Ethylhydrogenfumarat)
1. Woche: 1 x täglich abends eine Tablette
2. Woche: 2 x täglich (morgens und abends) eine Tablette
3. Woche: 3 x täglich eine Tablette

Weitere Behandlung:
(Fumaderm: 120 mg Dimethylfumarat + 95 mg Ethylhydrogenfumarat)
4. Woche: 1 x täglich abends eine Tablette
5. Woche: 2 x täglich (morgens und abends)
6. Woche: 3 x täglich eine Tablette
7. Woche: 3 x täglich (morgens und mittags) eine Tablette und abends zwei Tabletten
8. Woche: 3 x täglich (morgens und abends) zwei Tabletten und mittags eine Tablette
9. Woche: 3 x täglich zwei Tabletten

Der behandelnde Arzt entscheidet über die Dauer der Therapie. Die maximal tägliche Dosierung von 3 x 2 Tabletten darf nicht überschritten werden. Mit ersten Therapieeffekten ist nach der 4.-6. Behandlungswoche zu rechnen. Nach dem Abklingen der Hautreaktionen soll die Dosis reduziert und die Behandlung dann mit einer individuellen Minimaldosis (4-36 Monate lang) fortgeführt.

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