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          < Docetaxel >

Docetaxel

   

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Mitose durch Bindung an β-Tubulin. Damit wird der Abbau der Mikrotubuli im Spindelapparat gestört.

Anwendung

Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Beim Lungenkarzinom handelt es sich derzeit in Deutschland um das zweithäufigste Karzinom beim Mann und das dritthäufigste bei der Frau. 2018 erkrankten 35.290 Männer und 21930 Frauen an Lungenkrebs. Damit fallen etwa 11-12 % aller neuen Krebsdiagnosen auf diese Krebsart. Bei Männern handelt es sich um die mit Abstand häufigste Krebstodesursache, bei Frauen die zweithäufigste. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Männern bei 17 % und bei Frauen bei 22 %.
Es gibt viele Risikofaktoren, wobei Rauchen und Passivrauchen (85 % der Fälle), Ernährung, Radon und ionisierende Strahlung sowie partikuläre Luftverschmutzung und Dieselmotorenemissionen wissenschaftlich nachgewiesen sind. Bei anderen beruflichen Risikofaktoren (z. B. Asbest, Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Chromate, Arsen, Nickel, Dichlordimethylether, u. v. m.), die für 9-15 % der Fälle verantwortlich gemacht werden, gilt der Zusammenhang als gesichert. Da die Latenzzeit bei 30 bis 40 Jahren liegt, wird eine berufliche Anamnese empfohlen.

NSCLC
Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) macht ca. 80 % aller bösartigen Tumoren der Lungen aus und hat seinen Ursprung zu ca. 54 % im Drüsengewebe (Adenokarzinome) und zu etwa 28 % im Epithelgewebe (Plattenepithekkarzinome). Den Rest der NSCLC machen großzellige oder undifferenzierte Karzinome aus (etwa 6 %) und etwa 15 % fallen auf die kleinzelligen Bronchialkarzinome (siehe unten).
Die primäre Prävention besteht darin Maßnahmen zu ergreifen, die das Auftreten der Erkrankung verhindern, also Expositionsvermeidung mit auslösenden Substanzen. Die Sekundärprävention besteht in der Früherkennung, während sich die Tertiärprävention damit beschäftigt negative Auswirkungen zu reduzieren (Supportiv- und Palliativmedizin).
Die Therapie ist vielfältig und je nach Allgemeinzustand, Stadium und Operabilität unterschiedlich. Generell kommen Strahlentherapie, Operation und Chemotherapie zum Einsatz. Es wird empfohlen frühzeitig eine strukturelle Palliativversorgung in die Therapie zu integrieren. Im Rahmen der Chemotherapie kommen viele Wirkstoffe in Frage. Dazu gehören klassische Zytostatika wie Cisplatin, Carboplatin, Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin und Pemetrexed, sowie die Antikörper Bevacizumab und die Checkpointinhibitoren wie Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab. Auch Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Osimertinib oder Alectinib kommen zum Einsatz.
Die genauen Therapieempfehlungen sprengen dieses Format und können der Leitlinie entnommen werden.

SCLC
Das kleinzellige Bronchialkarzinom macht ca. 15 % aller Bronchialkarzinome aus (Inzidenz rückläufig) und geht von neuroendokrinen Zellen aus. Charakteristisch ist eine zentrale Anlage der Tumoren, welche manschettenartig die Bronchien umwachsen. Die Hauptursache für das Entwickeln eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms scheint das Rauchen zu sein. Wegen seiner frühzeitigen sowohl hämatogenen als auch lymphatischen Metastasierung, ist dieses Bronchialkarzinom prognostisch ungünstig, aber therapiesensitiv. Unbehandelt liegt die Lebenserwartung bei unter 3 Monaten, kann aber im metastasierten Stadium auf 8-12 Monate verlängert werden (5 Jahresüberleben <1 %). Bei lokal begrenzten Tumoren kann die Überlebenszeit auf 14-20 Monate verlängert werden und es besteht ein 5 Jahresüberleben von 30-50 %.
Die Symptome eines Bronchialkarzinoms sind sehr uncharakteristisch. Die Patienten klagen häufig initial nur über Husten, Thoraxschmerz und leichte Luftnot. Im späteren Verlauf können das Abhusten von Schleim, Blutbeimengungen im Sputum zunehmende Luftnot und Heiserkeit auftreten. Da das kleinzellige Bronchialkarzinom zu den neuroendokrinen Tumoren gehören, können auch endokrinologische Störungen wie ein Cushingsyndrom vorkommen.
Die Therapie ist vielfältig und sollte eine Kombinationssystemtherapie (Chemotherapie) sowie stadienabhängig lokale Maßnahmen (OP und Bestrahlung) umfassen (Details können der Leitlinie entnommen werden). Nachgewiesene Aktivität besteht für die Wirkstoffe Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, Teniposid, Cyclophosphamid, Ifosphamid, Vincristin, Methotrexat, Doxorubicin (auch Adriamycin genannt), Epirubicin, Paclitaxel, Irinotecan, Topotecan und Bendamustin. Welches Therapieregime in Frage kommt, richtet sich auch nach vorhandenen Komorbiditäten. Kombinationen von 2-3 Wirkstoffen zeigen sich einer Monotherapie gegenüber überlegen. Nach 4-6 Zyklen sollte die Chemotherapie beendet werden, da kein Benefit mehr zu erwarten ist. Die Strahlentherapie sollte aus demselben Grund auch nur 4-6 Zyklen umfassen. Bei gutem Ansprechen kommt es zunächst oft zu einer vollständigen Remission, aber im Krankheitsverlauf treten zunehmend Metastasenherde auf, die Chemotherapie resistent werden, so dass die Patienten ihrer Krankheit erliegen.

Weitere Therpaieoptionen und begleitende Maßnahmen bei Lungenkrebs

Zur psychoonkologischen Betreuung, Supportivtherapie, komplementär medizinischen Versorgung sowie zur palliativen Therapie von Patienten mit Lungenkarzinom liegen allgemeine S3-Leitlinien vor („Leitlinie zur Psychoonkologie“, „Supportivmedizin bei onkologischen Patienten“, „Komplementärmedizin in der Behandlung onkologischer Patienten“ und „Leitlinie zur Palliativmedizin“) die für Lungenkrebspatienten Anwendung finden.
Rehabilitationsverfahren inklusive aerober Ausdauertrainingsprogramme haben einen positiven Einfluss in Bezug auf die Lebensqualität und die vorhandene Luftnot und sind daher zur schnelleren Wiedererlangung der Leistungsfähigkeit zu empfehlen.
Nach Abschluss der Primärtherapie sollte ein strukturierter Nachsorgeplan für die Patienten erstellt werden um Rezidive, Zweitkarzinome, Komplikationen und Toxizitäten sowie den Bedarf für psychoonkologische Maßnahmen zu erkennen.

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor beim Mann, und befindet sich an Platz drei der Krebs-bedingten Tode in Deutschland. Es handelt sich dabei um eine reine Alterserkrankung. So sind bei Männern <50 Jahre kaum Erkrankungsfälle zu verzeichnen, während bei Männern >70 Jahre bis zu 80 % eine zumindest latent maligne Entartung von Prostatagewebe aufweisen.
Wie bei anderen Krebserkrankungen, führt das Prostatakarzinom zunächst zu keinerlei Symptomen, sodass bei auftretender Symptomatik (Harnverhalt, Nykturie, Hämaturie Schmerzen) oft bereits eine Metastasierung vorrangig in umliegende Lymphknoten und Knochen stattgefunden hat.

Die aktuelle Leitlinie Protatakarzinom (2024) empfiehlt, Männer ergebnisoffen über die Vor- und Nachteile der Prostatakarzinomfrüherkennung zu beraten, insbesondere über die Aussagekraft von positiven und negativen Testergebnissen, Überdiagnosen sowie über spätere Therapieoptionen.
Männern, die nach der Aufklärung eine Früherkennungsuntersuchung wünschen, soll das Bestimmen des PSA-Wertes als Untersuchungsmethode angeboten werden. Zusätzlich kann eine digital-rektale Untersuchung durchgeführt werden. In diesem Falle tastet der untersuchende Urologe die Prostata über das Rektum ab. Dieses ist darin begründet, dass Protatatumoren primär in den äußeren Bereichen des Organs wachsen und daher gut ertastbar sind.

Beim kurativen Ansatz stehen die radikale Prostatektomie sowie Strahlentherapie im Vordergrund, wohingegen nicht kurative Ansätze im watchful waiting, Androgendeprivation (Androgenentzug), sowie medikamentösen, operativen oder Bestrahlungsmaßnahmen bestehen. Hierbei sollen der Wunsch des Patienten, das Alter und eventuelle Komorbiditäten sowie das Progressionsrisiko eine Rolle spielen.

Beim nicht metastasierten Prostatakarzinom kann die Therapie zunächst in aktiver Überwachung sowie Androgendeprivation (Androgenentzug) bestehen. Für den Hormonentzug eignen sich Bicalutamid oder GnRH-Blocker (Goserelin), Östrogene (bzw. DES=Diethylstilbestrol), sowie Abirateron und Androgenrezeptorantagonisten wie Darolutamid. Nicht empfehlenswert ist das watchful waiting bei einem PSA-Wert von > 15 ng/ml, ISUP-Gruppe 2 (bei ungünstigem Risikoprofil) bis 5, sowie bei lokal fortgeschrittenem Stadium (> cT3/4 und oder cN+).
Die lokale Therapie besteht in radikaler Prostatektomie, perkutaner Strahlentherapie, Brachytherapie (Bestrahlungsquelle direkt am Tumor), Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung) sowie fokaler Therapie (behandelt wird nur der Teil, der den Tumor enthält).
Beim rezidivierten oder metastasierten Prostatakarzinom bestehen zusätzliche Therapieoptionen in Chemotherapie aus meist Docetaxel basierten Schemata in Kombination mit Abirateron und Darolutamid, sowie einer angemessenen Palliativversorgung.

Die Rehabilitätion sollte multidisziplinär und mit multimodalen Therapiekonzepten erfolgen und die Therapie der Funktionsstörungen, Wiederherstellung physischer und psychischer Leistungsfähigkeit sowie die Teilhabe am gesellschaftlichen Leben und ggf. Erhalt der beruflichen Leistungsfähigkeit beinhalten. Bei kurativen Therapieformen sollten regelmäßig Kontrollen durchgeführt werden, die zunächst 12 Wochen nach Beendigung der Therapie sinnvoll sind und bei weiterhin asymptomatischen Patienten die nächsten 2 Jahre vierteljährlich, im 3. und 4. Jahr halbjährlich und nach 5 Jahren jährlich erfolgen.
Nach kurativer Therapie kann der Einsatz von Testosteron die Lebensqualität verbessern, eine klare Aussage zum Rezidivrisiko kann aber derzeit nicht gegeben werden.

Metastasiertes Magenkarzinom

Das Magenkarzinom ist einer der wenigen Tumorarten, deren Neuerkrankungszahl in Deutschland rückläufig ist. So gibt es ca. 5 Neuerkrankte pro 100.000 Einwohner. Ursächlich hierfür ist die Ursache der Erkrankung. So gelten zum einen Nitrit und Nitrat-haltige Nahrungsmittel als Risikofaktoren, da sie unter Einfluss der Magensäure Nitrosamine bilden können. Zum anderen stellt eine Infektion mit dem Helicobacter pylori bzw. generell Entzündungen der Magenschleimhaut eine wichtige Ursache für die Entwicklung eines Magenkarzinoms dar. Durch die gute Therapierbarkeit dieser Erkrankungen und durch die deutliche Reduktion von Pökelsalzen zur Lebensmittelkonservierung fallen zwei große Verursacher des Magenkarzinoms weg. Ein weiterer Risikofaktor stellt das Rauchen dar.

Auch beim Magenkarzinom gilt, dass es in der frühen Enstehungsphase kaum Symptome gibt, und die Tumore beim Auftreten einer Symptomatik bereits in einem fortgeschrittenen Stadium sind und daher bereits metastasiert haben. Beim Auffinden von Fernmetastasen und Lymphknotenbefall ist die Prognose sehr schlecht.

Die Therapie des Magenkarzinoms umfasst eine chirurgische Entfernung des betroffenen Magenabschnitts, sowie eine kombinierte Strahlen- und Chemotherapie.

Kopf-Hals-Tumore

Plattenepithelkarzinome gehen wie der Name verrät vom Plattenepithel aus und können somit sowohl auf der Haut als auch auf Schleimhäuten (Mund-Nasen-Rachenraum, Gastrointestinaltrakt etc.) auftreten. Bei den Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches sind vorrangig die Erkrankungen der Schleimhäute zu nennen, wie der Kehlkopfkrebs oder das Mundhöhlenkarzinom. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind vielfältig. So steht bei Erkrankungen des Kehlkopfes das Rauchen an vorderster Stelle, während beim Mundhöhlenkarzinom auch eine schlechte Mundhygiene oder auch erhöhter Alkoholkonsum als Risikofaktoren gelten. Plattenepithelkarzinome der äußeren Haut sind wie beim malignen Melanom durch eine erhöhte Sonnenstrahlenexposition bedingt.

Die primäre kurative Therapie besteht in der chirurgischen Entfernung des Tumors mit eventueller Bestrahlung und Chemotherapie. Die Prognose der Erkrankung wird, wie so oft, durch die Lokalisation des Primärtumors, dessen Größe und der damit einhergehenden Metastasierung bestimmt.

Dosierung

75-100 mg/m2 Körperoberfläche intravenös alle 3 Wochen

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.

Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

Darüber hinaus hat die Anwendung von Taxanen noch weitere gastrointestianle Störungen zufolge. So finden sich oft Diarrhoen aber manchmal auch Obstipationen, sowie Schmerzen im Verdauungstrakt.

  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt oft zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.
Auch die Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) tritt oft und eine Ösophagitis manchmal auf, sodass hier zwei Komponenten, welche eine Sepsis begünstigen können zusammentreffen.

Auch die Alopezie ist sehr oft unter Taxanen zu beobachten.

  Leberfunktionsstörungen

Unter der Anwendung von Docetaxel kommt es manchmal zum Anstieg der Leberenzyme ALT und AST, sowie des Bilirubinwertes und der alkalischen Phosphatase, was auf eine Schädigung der Leber hinweist.

  Herz-Kreislauferkrankungen

Sehr häufig kommt es unter Einsatz von Docetaxel zu Ödemen in peripheren Geweben. Darüber hinaus kommt es manchmal zu Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen sowie zu Störungen der Blutdruckregulation.

Auch ist eine erhöhte Blutungsneigung bekannt, welche manchmal zu Nasenbluten aber auch zu gastrointestinalen Blutungen führen kann.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen. Besonders sind hier Leukämien zu nennen.

  Dyspnoe

Oft kommt es unter der Anwendung zu dyspoeischen Symptomen, welche manchmal schwerwiegenden Charakter haben. Zu den Symptomen gehören Husten, Lungenödeme aber auch Pleurergüsse.

  Allergische Reaktionen und Hauterkrankungen

Es kann sehr häufig zu Sensibilisierungsreaktionen kommen, welche sich als Erytheme, Exanthem  oder Pruritus zeigen können. Nur in Einzelfällen werden schwere allergische Reaktionen mit Bronchospasmus beobachtet.
Auch Pigmentationsstörungen der Haut und der Nägel sind beschrieben. Manchmal kommt es zu Ablösungen der Nägel.
Manchmal tritt bei der Therapie mit Docetaxel das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom auf, welches im leichtesten Falle mit einer Schwellung und Rötung sowie Schmerzen der Handinnenflächen und Fußsohlen einhergeht. In schweren Fällen kann es auch zu Blasenbildungen und Hautablösungen an besagten Stellen kommen.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Neurologische Störungen

Sehr häufig kommt es unter Docetaxel zu neurologischen Erscheinungen, welche sich als Parästhesien (neurosensorische Störungen), neuromotorischer Schwäche sowie Geschmacksstörungen zeigen.
Allgemein führt die Substanz oft zu Müdigkeit und Erschöpfung des therapierten Patienten.

  Schmerzen

Sehr häufig kommt es unter Docetaxel zu Muskel- und manchmal zu Gelenkschmerzen.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.
Konkret wird eine Applikation bei einer Neutrophilenzahl < 1500/mm3 als kontraindiziert angesehen.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Da Docetaxel und andere Taxane primär hepato-biliär eliminiert werden, ist eine Applikation bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert. Dieses liegt zum einen an der Hepatotoxizität der Substanz und zum anderen an der Gefahr des verlangsamten Abbaus der Substanz und der damit einhergehenden systemischen Toxizität.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine Hinweise auf eine Embryo-toxische Wirkung der Substanz beim Menschen, allerdings haben Tierversuche entsprechende Belege geliefert, sodass die Substanz während der Schwangerschaft nicht appliziert werden darf, es sei denn, eine zwingende Indikation liegt vor.

Da die Substanz ergutverändernd wirkt, sollten Paare bis 6 Monate nach Ende der Therapie keine Kinder zeugen.

Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der hohen Lipophilie der Substanz und der potentiell schwerwiegenden Folgen für den Säugling, sollte während der Therapie nicht gestillt werden.

Wechselwirkungen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.

Taxane wie Docetaxel und Paclitaxel wirken dahingehend cytotoxisch, indem sie mit dem Spindelapparat interagieren. Der Spindelapparat, bzw. seine dynamische Aggregation und Desaggregation sind zwingend für die Zellteilung und den Stofftransport in der Zelle und damit für deren Überleben notwendig. Durch Taxane kommt es zu einer Arretierung des Zellzyklus, indem die Desaggregation der Spindeln in der G2-Phase des Zellzyklus und in der Mitose gehemmt werden. Resultat dieser Arretierung des Zellzyklus ist die Induktion der Apoptose.
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Patientenhinweis

Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.
Sollte nach einer Therapie ein Kinderwunsch bestehen, sollten sich die Paare einer genetischen Beratung unterziehen.
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Dosierung

In der Regel werden Dosen von 75 mg/m2 Körperoberfläche in Kombination mit anderen Zytostatika empfohlen. Bei der Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie des Brustkrebses werden Dosen von 100 mg/m2 KOF empfohlen.

Eine Applikation der Substanz sollte nur erfolgen wenn die Zahl der Neutrophilen bei über 1500/mm3 liegt.

Sollten bei der Therapie schwere Neutropenien, Thrombozytopenien, Stomatitiden oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten so ist die Dosis wie folgt zu reduzieren:
  • Kombination mit Cyclophosphamid und Doxorubicin: 60 mg/m2 KOF
  • Kombination mit Cisplatin: 65 mg/m2 KOF
  • Kombination mit Cisplatin und 5-FU: 60 mg/m2 KOF
  • Kombination mit Cisplatin und 5-FU bei vorheriger Reduktion: 45 mg/m2 KOF
  • Kombination mit Capecitabin: 55 mg/m2 KOF
  • Kombination mit 5-FU: 60 mg/m2 KOF
Kommt es nach der Reduktion der Dosis weiterhin zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, sollte die Therapie mit Docetaxel abgebrochen werden.

Bei einem Anstieg der Leberenzyme ALT und AST > 1,5x oberer Normalwert oder der alkalischen Phosphatase > 2,5x oberer Normalwert sollte eine Monotherapie max. mit 75 mg/m2 KOF durchgeführt werden. Übersteigen die erstenannten Werte einen Bereich von 3,5x ONW und AP > 6x ONW so ist von einer Therapie gänzlich abzusehen.

Wegen des allergenen Potentials sollte bei der Verabreichung von Docetaxel eine Begleitmedikation mit Dexamethason erfolgen. Diese sollte mit 8 mg alle 12 Stunden, beginnend am Vortag der Docetaxel-Gabe durchgeführt werden.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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