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          < Epirubicin >

Epirubicin

   

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Interkalation mit der DNA, sowie Hemmung der Topoisomerase IIa und Bildung von Radikalen

Anwendung

Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Das Magenkarzinom ist einer der wenigen Tumorarten, deren Neuerkrankungszahl in Deutschland rückläufig ist. So gibt es ca. 5 Neuerkrankte pro 100.000 Einwohner. Ursächlich hierfür ist die Ursache der Erkrankung. So gelten zum einen Nitrit und Nitrat-haltige Nahrungsmittel als Risikofaktoren, da sie unter Einfluss der Magensäure Nitrosamine bilden können. Zum anderen stellt eine Infektion mit dem Helicobacter pylori bzw. generell Entzündungen der Magenschleimhaut eine wichtige Ursache für die Entwicklung eines Magenkarzinoms dar. Durch die gute Therapierbarkeit dieser Erkrankungen und durch die deutliche Reduktion von Pökelsalzen zur Lebensmittelkonservierung fallen zwei große Verursacher des Magenkarzinoms weg. Ein weiterer Risikofaktor stellt das Rauchen dar.
Auch beim Magenkarzinom gilt, dass es in der frühen Enstehungsphase kaum Symptome gibt, und die Tumore beim Auftreten einer Symptomatik bereits in einem fortgeschrittenen Stadium sind und daher bereits metastasiert haben. Beim Auffinden von Fernmetastasen und Lymphknotenbefall ist die Prognose sehr schlecht.
Die Therapie des Magenkarzinoms umfasst eine chirurgische Entfernung des betroffenen Magenabschnitts, sowie eine kombinierte Strahlen- und Chemotherapie.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Beim Lungenkarzinom handelt es sich derzeit in Deutschland um das zweithäufigste Karzinom beim Mann und das dritthäufigste bei der Frau. 2018 erkrankten 35.290 Männer und 21930 Frauen an Lungenkrebs. Damit fallen etwa 11-12 % aller neuen Krebsdiagnosen auf diese Krebsart. Bei Männern handelt es sich um die mit Abstand häufigste Krebstodesursache, bei Frauen die zweithäufigste. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Männern bei 17 % und bei Frauen bei 22 %.
Es gibt viele Risikofaktoren, wobei Rauchen und Passivrauchen (85 % der Fälle), Ernährung, Radon und ionisierende Strahlung sowie partikuläre Luftverschmutzung und Dieselmotorenemissionen wissenschaftlich nachgewiesen sind. Bei anderen beruflichen Risikofaktoren (z. B. Asbest, Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Chromate, Arsen, Nickel, Dichlordimethylether, u. v. m.), die für 9-15 % der Fälle verantwortlich gemacht werden, gilt der Zusammenhang als gesichert. Da die Latenzzeit bei 30 bis 40 Jahren liegt, wird eine berufliche Anamnese empfohlen.

NSCLC
Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) macht ca. 80 % aller bösartigen Tumoren der Lungen aus und hat seinen Ursprung zu ca. 54 % im Drüsengewebe (Adenokarzinome) und zu etwa 28 % im Epithelgewebe (Plattenepithekkarzinome). Den Rest der NSCLC machen großzellige oder undifferenzierte Karzinome aus (etwa 6 %) und etwa 15 % fallen auf die kleinzelligen Bronchialkarzinome (siehe unten).
Die primäre Prävention besteht darin Maßnahmen zu ergreifen, die das Auftreten der Erkrankung verhindern, also Expositionsvermeidung mit auslösenden Substanzen. Die Sekundärprävention besteht in der Früherkennung, während sich die Tertiärprävention damit beschäftigt negative Auswirkungen zu reduzieren (Supportiv- und Palliativmedizin).
Die Therapie ist vielfältig und je nach Allgemeinzustand, Stadium und Operabilität unterschiedlich. Generell kommen Strahlentherapie, Operation und Chemotherapie zum Einsatz. Es wird empfohlen frühzeitig eine strukturelle Palliativversorgung in die Therapie zu integrieren. Im Rahmen der Chemotherapie kommen viele Wirkstoffe in Frage. Dazu gehören klassische Zytostatika wie Cisplatin, Carboplatin, Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin und Pemetrexed, sowie die Antikörper Bevacizumab und die Checkpointinhibitoren wie Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab. Auch Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Osimertinib oder Alectinib kommen zum Einsatz.
Die genauen Therapieempfehlungen sprengen dieses Format und können der Leitlinie entnommen werden.

SCLC
Das kleinzellige Bronchialkarzinom macht ca. 15 % aller Bronchialkarzinome aus (Inzidenz rückläufig) und geht von neuroendokrinen Zellen aus. Charakteristisch ist eine zentrale Anlage der Tumoren, welche manschettenartig die Bronchien umwachsen. Die Hauptursache für das Entwickeln eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms scheint das Rauchen zu sein. Wegen seiner frühzeitigen sowohl hämatogenen als auch lymphatischen Metastasierung, ist dieses Bronchialkarzinom prognostisch ungünstig, aber therapiesensitiv. Unbehandelt liegt die Lebenserwartung bei unter 3 Monaten, kann aber im metastasierten Stadium auf 8-12 Monate verlängert werden (5 Jahresüberleben <1 %). Bei lokal begrenzten Tumoren kann die Überlebenszeit auf 14-20 Monate verlängert werden und es besteht ein 5 Jahresüberleben von 30-50 %.
Die Symptome eines Bronchialkarzinoms sind sehr uncharakteristisch. Die Patienten klagen häufig initial nur über Husten, Thoraxschmerz und leichte Luftnot. Im späteren Verlauf können das Abhusten von Schleim, Blutbeimengungen im Sputum zunehmende Luftnot und Heiserkeit auftreten. Da das kleinzellige Bronchialkarzinom zu den neuroendokrinen Tumoren gehören, können auch endokrinologische Störungen wie ein Cushingsyndrom vorkommen.
Die Therapie ist vielfältig und sollte eine Kombinationssystemtherapie (Chemotherapie) sowie stadienabhängig lokale Maßnahmen (OP und Bestrahlung) umfassen (Details können der Leitlinie entnommen werden). Nachgewiesene Aktivität besteht für die Wirkstoffe Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, Teniposid, Cyclophosphamid, Ifosphamid, Vincristin, Methotrexat, Doxorubicin (auch Adriamycin genannt), Epirubicin, Paclitaxel, Irinotecan, Topotecan und Bendamustin. Welches Therapieregime in Frage kommt, richtet sich auch nach vorhandenen Komorbiditäten. Kombinationen von 2-3 Wirkstoffen zeigen sich einer Monotherapie gegenüber überlegen. Nach 4-6 Zyklen sollte die Chemotherapie beendet werden, da kein Benefit mehr zu erwarten ist. Die Strahlentherapie sollte aus demselben Grund auch nur 4-6 Zyklen umfassen. Bei gutem Ansprechen kommt es zunächst oft zu einer vollständigen Remission, aber im Krankheitsverlauf treten zunehmend Metastasenherde auf, die Chemotherapie resistent werden, so dass die Patienten ihrer Krankheit erliegen.

Weitere Therpaieoptionen und begleitende Maßnahmen bei Lungenkrebs

Zur psychoonkologischen Betreuung, Supportivtherapie, komplementär medizinischen Versorgung sowie zur palliativen Therapie von Patienten mit Lungenkarzinom liegen allgemeine S3-Leitlinien vor („Leitlinie zur Psychoonkologie“, „Supportivmedizin bei onkologischen Patienten“, „Komplementärmedizin in der Behandlung onkologischer Patienten“ und „Leitlinie zur Palliativmedizin“) die für Lungenkrebspatienten Anwendung finden.
Rehabilitationsverfahren inklusive aerober Ausdauertrainingsprogramme haben einen positiven Einfluss in Bezug auf die Lebensqualität und die vorhandene Luftnot und sind daher zur schnelleren Wiedererlangung der Leistungsfähigkeit zu empfehlen.
Nach Abschluss der Primärtherapie sollte ein strukturierter Nachsorgeplan für die Patienten erstellt werden um Rezidive, Zweitkarzinome, Komplikationen und Toxizitäten sowie den Bedarf für psychoonkologische Maßnahmen zu erkennen.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist mit ca. 8000 Neuerkrankungen im Jahr der zweithäufigste Genitaltumor der Frau. Ausgangsort der Erkrankung ist das Ovarialepithel. Die Ursache für die Tumorentstehung ist nicht gänzlich geklärt, aber es scheinen zum einen genetische Mutationen daran beteiligt zu sein, zum anderen spielen Faktoren wie das Alter der Frau, Anzahl der Schwangerschaften und die hormonelle Kontrazeption eine Rolle. So geht man davon aus, dass eine Ursache für die Tumorentstehung chronische Verletzungen des Ovarialepithels durch die immer wiederkehrenden Eisprünge sein kann, was den protektiven Effekt der hormonellen Eisprunghemmung erklärt.
Wegen der zunächst uncharakteristischen Symptomatik des Tumors (Miktions- und Defäkationsstörungen, Müdikkeit, Gewichtsverlust), wird dieser häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was prognostisch ungünstig ist. So liegt die 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit bei einem metastasierten Ovarialkarzinom bei ca. 10 %.

Beim kurativen Ansatz steht die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, welche durch eine adjuvante Chemotherapie ergänzt wird. Hierbei kommt im frühen Stadium der Erkrankung Carboplatin als Monotherapie und bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel und evtl. der monoklonale Antikörper Bevacizumab zum Einsatz.

Fortgeschrittenes Weichteilsarkom

Sarkome sind Tumoren, welche im Gegensatz zu Karzinomen nicht aus Epithel- oder Drüsenzellen entstehen, sondern ihren Ursprung im Funktionsgewebe wie Muskel-, Binde- oder Fettgewebe haben.
Diese Art Tumor ist im Vergleich zu den Karzinomen eher eine Seltenheit, denn sie machen nur ca. 2 % der Tumoren im Erwachsenenalter und ca. 7-10 % der Tumoren im Kindesalter aus.
Typische Symptome dieser Erkrankungen sind progrediente Schwellung der Weichteile mit entsprechenden Schmerzen.
Wie bei allen soliden Tumoren ist der wichtigste therapeutische Ansatz die chirurgische Entfernung des Tumors. Ist ein solches Verfahren primär nicht möglich, kann eine vorangehende Chemotherapie angewendet werden, um den Tumor in eine operabele Größe zu überführen (neoadjuvante Chemotherapie).
Postoperativ wird bei größeren Tumoren mit entsprechender Entdifferenzierung (sehr aggressiver Tumor) eine adjuvante Chemo- oder Strahlentherapie durchgeführt.
Ist es bereits zu einer Metastasierung des Primärtumors gekommen, ist eine entsprechende systemische Chemotherapie zwingend notwendig.

Die Heilungschancen, bzw. die Prognose für den Patienten hängt wie bei anderen Tumoren maßgeblich von dem Entdifferenzierungsgrad und der lokalen und systemischen Ausbreitung des Tumors ab.

Harnblasenkarzinom

Epirubicin und Doxorubicin sind zur Rezidivprophylaxe des Harnblasenkarzinoms nach transurethraler Tumorresektion zugelassen. Hierzu wird die entsprechende Substanz in die Harnblase instilliert.

Blasenkrebs ist eine Erkrankung der Harnblase, welche vorrangig ältere Patienten (Männer häufiger als Frauen) betrifft. Ursachen für diese Tumoren erstrecken sich von chronischen Entzündungen der Blase über Chemikalien und die regelmäßige Einnahme von bestimmten Arzneimitteln. Ein häufiges aber leider unspezifisches Krankheitssymptom sind Blutbeimengungen im Urin.
Dieser Krebs wird zu 3/4 der Fälle in einem frühen Stadium entdeckt, sodass eine lokale Therapie ausreichend ist. Bei dem restlichen Viertel der Patienten ist der Tumor über die Schleimhautgrenze hinweg in das Muskelgewebe der Blase oder bereits in weitere Organe eingedrungen, sodass eine Totalentfernung der Harnblase angestrebt wird.
Darüberhinaus wird eine Chemotherapie durchgeführt, um die Progression der Erkrankung zu bremsen.
Allerdings hat eine Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium mit Metastasenbildung nur einen palliativen Ansatz und kann keine Heilung bewirken.

Dosierung

Systemische Therapie:
75-135 mg/m2 intravenös alle 3-4 Wochen
20-30 mg/m2 intravenös wöchentlich

Lokale Therapie:
12x50 mg absolut als Instillation in die Harnblase über 28 Wochen

Patientenhinweis

Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollte auf eine entsprechende Verhütung geachtet werden.
1-2 Tage nach der Therapie kann der Urin rot gefärbt sein.
Bei Instillationen in die Blase sollte einige Stunden vorher wenig getrunken werden, um die Substanz nicht unnötig durch Urin zu verdünnen.

Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Hemmung schnell wachsender Gewebe (z. B. Blutbildung)

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.

Auch die Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) tritt sehr oft auf, sodass hier zwei Komponenten, welche eine Sepsis begünstigen können zusammentreffen.

  Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der kardiotoxischen Wirkung kann es zu einer Stauungsleber mit Aszitesbildung kommen. Auch Anstiege der Transaminasen sind beschrieben, wenn auch eher selten.
Aufgrund der Massiven Harnsäurefreisetzung im Rahmen eines Tumorlysesyndroms, kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen.

  Funktionsstörung des Herzens

Anthrazykline gehören zu den Arzneimitteln mit einer hohen Kardiotoxizität, welche Dosis-limitierend ist. So kommt es manchmal unter der Anwendung der Substanzen zu Herzrhythmusstörungen, welche tachykarder als auch bradykarder Natur sein können. Wichtiger für die Langzeitprognose ist die Entwicklung einer manifesten Herzinsuffizienz, welche sich mit Ödemen, Leberstauung bis zur Ausbildung von Aszites äußern kann. Darüber hinaus kommt es manchmal zu EKG Veränderungen.

  Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit

Anthrazykline können beim Mann zu teilweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen reifer und unreifer Samenzellen im Ejakulat) bzw. anhaltender Oligospermie (nur wenige Samenzellen im Ejakulat) führen. Es sollte vor Beginn der Therapie eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Frau kann es zu teilweise irreversiblen Störungen der Ovulation und daraus resultierender Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation) und erniedrigten Spiegeln weiblicher Sexualhormone kommen.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen. Besonders sind hier Leukämien zu nennen.

  Allergische Reaktionen

Es kann selten zu erythematösem Rash (flüchtigem Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz) und Urtikaria (Nesselsucht) kommen. Nur in Einzelfällen werden schwere allergische Reaktionen beobachtet.
Auch Pigmentationsstörungen der Haut und der Nägel sind beschrieben.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

Bei der intravesikalen Instillation zur Rezidivprophylaxe eines Harnblasentumors kommt es oft zu Blasenentzündungen und manchmal zur Ausscheidung blutigen Urins.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.

Bestehende schwere Herzerkrankungen

Eine der schwerwiegendsten und dosislimitierenden Nebenwirkungen der Anthrazykline ist die Kardiotoxizität. Daher ist der Einsatz bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, frischem Herzinfarkt, Kardiomyopathie, Herzmuskel- oder endothelentzündungen oder Herzinsuffizienz kontraindiziert. Auch schwere Formen von Herzrhythmusstörungen gelten als Kontraindikation.

Systemische Infektionen

Wegen der immunsupprimierenden Wirkung ist der Einsatz bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen (Sepsis) kontraindiziert.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.
Da Epirubicin und andere Anthrazykline primär hepato-biliär eliminiert werden, ist eine Applikation bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert. Dieses liegt zum einen an der Hepatotoxizität der Substanz und zum anderen an der Gefahr des verlangsamten Abbaus der Substanz und der damit einhergehenden systemischen Toxizität.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wegen der genotoxischen Wirkung sollte 6 Monate nach der Therapie kein Kind gezeugt werden. Sollte es während der Schwangerschaft zu einer Krebserkrankung kommen, sollte die Substanz nur zum Einsatz kommen, wenn der Nutzen den Schaden am Fötus überwiegt.

Es ist nicht klar, ob Epirubicin in die Muttermilch übergeht, allerdings haben andere Anthrazykline dieses gezeigt, sodass davon ausgegangen werden muss, dass Epirubisin dieses auch tut. Daher dürfen Mütter, welche mit Epirubicin therapiert werden nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Kardiotoxische Arzneimittel

Die Substanz hat ausgeprägte kardiotoxische Nebenwirkungen, welche durch die gleichzeitige Anwendung weiterer kardiotoxischer Mittel verstärkt werden kann.

Kardiotoxische Arzneimittel anzeigen

  Kardiodepressive Arzneimittel z.B. BETA-Blocker

Substanzen, welche die Herzleistung therapeutisch reduzieren (Betablocker, herzwirksame Calciumantagonisten), können die kardiotoxische Wirkung der Anthrazykline verstärken.

Kardiodepressive Arzneimittel z.B. BETA-Blocker anzeigen

  Knochenmarksupprimierende Arzneimittel


Knochenmarksupprimierende Arzneimittel anzeigen

  Trastuzumab

Trastuzumab besitzt eine ausgeprägte Kardiotoxizität und zudem eine extrem lange Halbwertzeit von ca. 28 Tagen. Daher sollte mindestens 24 Wochen nach Beendigung einer Trastuzumabtherapie keine Therapie mit Anthrazyklinen erfolgen. Ist dessen Einsatz vor Ablauf dieser Zeit notwendig, muss eine regelmäßige Untersuchung der Herzfunktion stattfinden.

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  Taxane

Taxane scheinen einen Einfluss auf den Metabolismus von Anthrazyklinen und deren Metaboliten zu haben. So kann die Applikation von Paclitaxel vor der von Epirubicin/Doxorubicin zu erhöhten Plasmaspiegeln von Epirubicin/Doxorubicin und dessen Metaboliten führen.

Für Docetaxel wurde gezeigt, dass dessen Metaboliten in höheren Konzentrationen im Blut zu finden sind. Daher sollte ein zeitlicher Abstand zumindest zwischen der Applikation von Epirubicin und Paclitaxel eingehalten werden.

  Heparin

Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Epirubicin führt zur Ausbildung von Präzipitaten, sodass beide Substanzen drastisch an Wirksamkeit verlieren. Daher sollten die beiden Substanzen nie gleichzeitig appliziert werden.

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Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen.

Der genauere zytostatisch (zytotoxische) Wirkmechanismus der Anthrazykline beinhaltet drei Komponenten. So bewirken die Anthrazykline aufgrund ihrer planaren Molekülstruktur eine Interkalation mit der DNA (RNA). Das bedeutet, dass sich diese planaren Wirkstoffmoleküle zwischen benachbarte Basenpaare schieben und somit eine Hemmung der DNA(RNA)-Replikation verursachen.
Darüber hinaus hemmen die Anthrazykline die Topoisomerase IIa, ein Enzym, welches für die richtige Verpackung der DNA im Zellkern zuständig ist. Es ermöglicht unter Energieverbrauch die kurzfristige Induktion von Doppelstrangbrüchen, durch welche die DNA stärker verdrillt werden kann (Supercoiling) und weniger Platz einnimmt. Ist dieser Prozess abgeschlossen bedingt die Topoisomerase IIa auch eine Wiederverknüpfung der DNA.
Durch eine Hemmung dieses Enzyms können entstandene Strangbrüche nicht wieder geschlossen werden.
Die letzte Komponente der zytotoxischen Wirkung ist vermutlich die Bildung von Radikalstrukturen, welche ihrerseits wieder zu Doppelstrangbrüchen in der DNA führen können, und damit den Zelltod bedingen.
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Patientenhinweis

Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.
Sollte nach einer Therapie ein Kinderwunsch bestehen, sollten sich die Paare einer genetischen Beratung unterziehen.
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Dosierung

Systemische Therapie:
Die normale Dosis im Rahmen einer zytostatischen Monotherapie beträgt 75-90 mg/m2 KOF in einem dreiwöchentlichen Abstand. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und Mammakarzinom besteht die Möglichkeit einer intensivierten Monotherapie mit einer Dosis von 105-120 mg/m2 KOF bzw. 100-120/135 mg/m2 (adjuvante Therapie/fortgeschrittenes Mamma CA) respektive alle 3-4 Wochen. Im Falle einer Kombinationstherapie beträgt die Dosis 120 mg/m2 beim fortgeschrittenen Mamma CA, 105 mg/m2 beim Bronchial CA und 60-75 mg/m2 bei allen nicht-intensivierten Verfahren.

Ist eine Dosisgabe nicht im dreiwöchentlichen  Rhythmus in entsprechend hohen Dosen möglich (geschwächter Patient) oder ein palliativer Therapieansatz gewählt, so kann eine Dosis von 20-30 mg/m2 im wöchentlichen Rhythmus gegeben werden.
Die maximal zulässige Kumulativdosis (über alle Zyklen) beträgt 900 mg/m2. Diese darf nur unter strenger Risiko-Nutzen-Bewertung überschritten werden.

Wegen der hepatotoxischen Wirkung und hepato-biliären Elimination ist bei Schädigung der Leber eine Dosisreduktion erforderlich. Diese beträgt bei einem Bilirubin-Wert von:
  • 1,2-3,0 mg/dl 50 % der Normaldosis
  • 3,1-5,0 mg/dl 75 % der Normaldosis.
Bei einer sehr starken Nierenfunktionsstörung (GFR < 10 ml/min) kann eine initiale Dosisreduktion um 25 % erwogen werden.

Lokale Therapie:
Zur lokalen Therapie werden 50 mg in die Blase instilliert. Dazu kann die Fertigarzneimittellösung unverdünnt (25 ml) oder verdünnt appliziert werden. Dabei darf eine Wirkstoffkonzentration von 1 mg/ml nicht unterschritten werden (ad 50 ml). Diese Lösung sollte minimal 30 Minuten, eher aber 1-2 Stunden in der Blase belassen werder.
Die 12 Instillationen sollten dabei nach folgendem Schema über 28 Wochen durchgeführt werden:
  • 3 Insillationen im wöchentlichen Abstand
  • 6 Instillationen im 2-wöchentlichen Abstand
  • 3 Instillationen im 4-wöchentlichen Abstand.


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