Isoniazid (INH) wirkt in niedrigen Konzentrationen bakteriostatisch und bei üblicher Dosierung vor allem bakterizid auf proliferierende, extra- und intrazelluläre Stämme von Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis, den häufigsten Erregern der Tuberkulose beim Menschen.

Mycobakterien sind aerobe, unbewegliche, langsam wachsende, extra-und intrazellulär vorkommende, stäbchenförmige Bakterien. Sie haben eine sehr dicke Lipidschicht aus verzweigtkettigen Fettsäuren, den Mykolsäuren. Diese erschwert einerseits den Zugang für Antibiotika, andererseits sind sie dadurch in der Gramfärbung schlecht anfärbbar. Durch RNA-Analysen konnten sie zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet werden, dennoch hat sich bei Mycobakterien aufgrund der Anfärbbarkeit in sauren Lösungen (Ziehl-Neelson-Färbung) der Begriff der „säurefesten Stäbchen“ durchgesetzt.

Der bedeutendste Wirkungsmechanismus von Isoniazid besteht in der Hemmung der für die dicke Lipidschicht von Mykobakterien wichtigen Mykolsäuren. Mykolsäuren sind langkettige, verzweigte Fettsäuren und deren ausschließliches Vorkommen bei Mykobakterien erklärt die hohe Selektivität von Isoniazid bezüglich der antibakteriellen Wirksamkeit. Nach passiver Diffusion durch die Zellwand wird Isoniazid durch Peroxidasen in das aktiv wirksame Isonicotinoyl-Radikal umgewandelt. Dieses bindet kovalent an NAD⁺, wobei dann die INH-NAD⁺-Addukte die Enoyl-Acyl-Carrier-Protein-Reduktase InhA hemmen. Enoyl-Acyl-Carrier-Protein-Reduktasen (= Enoyl-ACP-R.) sind Schlüsselenzyme des Typ-II-Fettsäuresynthese-Komplexes, die den letzten Schritt der Synthese von z. B. Mykolsäuren durchführen.

Durch die kovalente Bindung von INH an ein so wichtiges Coenzym wie NAD⁺ werden noch weitere Stoffwechselprozesse gehemmt. So wird die Aktivität von weiteren Enzymen des Fettsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der β-Ketoacyl-ACP-Synthase) und des Nukleinsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der Dihydrofolat-Reduktase) gehemmt.

Eine weitere wichtige Wirkung ist die Interaktion von INH mit dem Vitamin B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Pyridoxin und den sich daraus entwickelnden Pyridoxin-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt.

Resistenzen gegen Isoniazid entstehen meist durch eine unzureichende Therapie mit Tuberkulostatika. Nach einer Monotherapie haben sich nach 2 bis 3 Monaten schon in 46 bis 89 % der Fälle Resistenzen gebildet, nach 9 Monaten sind es nahezu 100 %. In Kombinationstherapien entwickeln sich Resistenzen gegen Isoniazid, wenn bereits Resistenzen gegen andere gleichzeitig eingesetzte Tuberkulostatika bestehen. 2012 gab es nach den Meldedaten des Robert-Koch-Institutes in etwa 8 % der Fälle resistente Mykobakterien-Stämme gegen Isoniazid.

Isoniazid wird zu über 80 % aus dem Dünndarm resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert den Anteil der Resorption deutlich (daher sollte Isoniazid immer morgens nüchtern eingenommen werden). Die maximale Serumkonzentration wird 1-2 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Isoniazid wird kaum an Plasmaeiweiße gebunden und auf alle intra-und extrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt. Es hat eine gute Gewebegängigkeit. Die höchsten Konzentrationen werden in Lunge und Haut erreicht, 15-30 % gelangen über intakte Meningen (= Hirnhäute) in den Liquorraum; bei Meningitis werden Konzentrationen nahe der Serumkonzentration erreicht. Wichtig für dessen Wirkung ist auch die ausreichend hohe Konzentration in Makrophagen und in verkästen nekrotischem Gewebe. Die Plasma-Halbwertszeit (HWZ) und Höhe der maximalen Serumkonzentration ist stark abhängig von der individuellen pharmakogenetischen Ausstattung. Schnell-Acetylierer (= rapid metabolizer) haben für Isoniazid eine terminale HWZ von 1-1,5 Stunden, Langsam-Acetylierer (= poor metabolizer) eine terminale HWZ von 2,5-4 Stunden. Die Biotransformation von Isoniazid verläuft in der Leber über Acetylierung durch die N-Acetyl-Transferase und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten wie z. B. Isonicotinsäure und Monoacetylhydrazin. Über die Niere wird neben inaktiven Metaboliten auch aktives Isoniazid ausgeschieden, wobei poor metabolizer mehr aktives Isoniazid ausscheiden. Monoacetylhydrazin scheint -das ist nicht abschließend geklärt- der wichtigste potentiell toxische Metabolit zu sein, da dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte mit mikrosomalen Enzymen in der Leber reagieren können. Sulfonamide werden über die gleiche Acetyl-Transferase acetyliert, so dass die Bestimmung der Metabolite im Urin zur Bestimmung des individuellen Phänotyps hinsichtlich Schnell- und Langsam-Acetylierern herangezogen werden kann.

Entsprechend der geschilderten Biotransformation ist die Halbwertszeit von Isoniazid bei akuten und chronischen Lebererkrankungen signifikant verlängert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich. Isoniazid wird mäßig dialysiert. Daher sollte es bei Bedarf immer im Anschluss an eine Dialyse gegeben werden.

Die Therapie und Prophylaxe der Tuberkulose muss über einen sehr langen Zeitraum täglich durchgeführt werden. Zu lange Dosierungsintervalle sind ein wesentlicher Grund für Resistenzentwicklungen. Bei Compliance-Problemen oder dem Verdacht auf eine mangelnde Compliance sollte daher eine überwachte Einnahme in Gegenwart von medizinischem Personal erfolgen.

Unter Isoniazid kann die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Es kann zu Konzentrationsschwäche und Schläfrigkeit kommen. Diese Beeinträchtigung wird durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol übermäßig verstärkt. Auf Alkohol sollte auch wegen der verstärkten Lebertoxizität von Isoniazid verzichtet werden.

Isoniazid ist potentiell leber- und pankreas-toxisch. Um einer eventuellen Toxizität rasch entgegenwirken zu können, ist es wichtig, den Patienten über Frühsymtome einer Leber- und Pankreas-Toxizität wie z. B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu informieren und anzuhalten, bei entsprechenden Symptomen den behandelnden Arzt aufzusuchen.

Unter der Therapie mit Isoniazid müssen regelmäßig das Blutbild und die Leberfunktions- und Cholestase-Parameter wie z. B. Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden. Bei bestehenden Leberschäden sind zu Beginn gegebenenfalls sogar mehrmals wöchentlich diese Kontrollen notwendig. Bei Anstieg der Transaminasen unter 100 U/l ist eine Fortführung der Therapie möglich. In der Regel sind diese Erhöhungen nur vorübergehend und reversibel. Es sind jedoch schwere Hepatitiden und Todesfälle unter Isoniazid beschrieben worden. Transaminasen über 100 U/l und Anstieg des Bilirubins mit entsprechender klinischer Symptomatik machen daher einen sofortigen Therapieabbruch erforderlich.

Durch die kovalente Bindung von Isoniazid an NAD⁺ werden neben der Wirkung auf Mycobakterien auch Stoffwechselprozesse im Körper gehemmt. So wird die Aktivität von Enzymen des Fettsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der β-Ketoacyl-ACP-Synthase) und des Nukleinsäure-Stoffwechsels (wie z. B. der Dihydrofolat-Reduktase) gehemmt. Eine weitere wichtige Wirkung ist die Interaktion von Isoniazid mit dem Vitamin-B6 (= Pyridoxin). Durch Inaktivierung von Vitamin B6 und den sich daraus entwickelnden Vitamin-B6-Mangel wird u. a. die Biosynthese von Neurotransmittern wie z. B. GABA, Serotonin und Catecholaminen beeinträchtigt. Klinisch äußert sich dieser Mangel in einer schweren Neuropathie. Einem möglichen Vitamin-B6-Mangel kann durch entsprechende Supplementierung entgegengewirkt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit bereits bestehendem Vitamin-B6-Mangel, Schwangere, stillende Mütter und Kinder. Auch ein Vitamin-D-Mangel wird unter der Therapie mit Isoniazid häufig beobachtet. Daher muss auch eine Supplementierung mit Vitamin D in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Paracetamol erhöht das Risiko einer Lebertoxizität von Isoniazid übermäßig stark. Da die Therapie mit Isoniazid über einen sehr langen Zeitraum erfolgt, ist die Möglichkeit einer gleichzeitigen Einnahme von Paracetamol in der Selbstmedikation -z. B. wegen Kopfschmerzen- durchaus gegeben. Daher sollte dem Patienten von der Einnahme von Paracetamol abgeraten und auf andere mögliche Analgetika in der Selbstmedikation hingewiesen werden.

Isoniazid wird sowohl bei der Therapie als auch zur Prophylaxe einer Tuberkulose jeweils in den gleichen Dosierungen eingesetzt. Jedoch muss dabei beachtet werden, dass Isoniazid bei der Therapie einer Tuberkulose nur in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt werden darf. Im Rahmen der allgemeinen Standardbehandlung der Tuberkulose wird Isoniazid in einer 8-wöchigen Initialphase mit weiteren gegen den jeweiligen Erreger wirksamen Tuberkulostatika kombiniert. In der sich daran anschließenden Kontinuitätsphase werden Isoniazid und Rifampicin für weitere 4 Monate eingesetzt. Bei anderen Therapieschemata kann sich die Dauer der Behandlung verändern. Bei der Prophylaxe ist sowohl eine Kombinationstherapie als auch eine Monotherapie über einen langen Zeitraum möglich. Eine Monotherapie mit Isoniazid erfolgt über 8-12 Wochen. Bleiben der Tuberkulin- bzw. Interferon-Gamma-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay = IGRA) nach diesem Zeitraum negativ, kann die Therapie abgebrochen werden. Bei einem positiven Testergebnis ist die Therapie über insgesamt 9 Monate fortzusetzen.

Die Dosierung liegt für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren –so sie ein Körpergewicht über 30 kg haben- bei 5 (bzw. zwischen 4-6) mg/kg KG. Die Tageshöchstdosis beträgt 300 mg Isoniazid. Kleinkinder ab 3 Monaten und Jugendliche bis 12 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg werden pro kg KG höher dosiert als Erwachsene. Sie erhalten einmal täglich 10 (bis 15) mg/kg KG bei einer Maximaldosis von 300 mg. Wegen der deutlich verminderten Resorption bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme soll Isoniazid immer morgens eine halbe Stunde vor dem Essen eingenommen werden. Wie bei den anderen Tuberkulostatika auch, kann jedoch die Verträglichkeit von Isoniazid nach einem leichten Frühstück verbessert werden. Für Kinder unter 6 Jahren muss die ermittelte notwendige Dosis u. U. von der Apotheke in fachgerecht abgeteilter Form zur Verfügung gestellt werden. Sie kann dann in kohlenhydrat- und fettarme Flüssigkeit oder halbfester Nahrung zugemischt werden. Eine Tabelle mit den empfohlenen Dosierungen bei Kindern unter 6 Jahren ist der jeweiligen Fachinfo zu entnehmen. Für Kinder unter 3 Monaten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. In der Praxis werden auch bei ihnen Dosierungen von 10-15 mg/kg KG gegeben.

Es wird empfohlen, Arzneistoffe zur Therapie der Tuberkulose täglich einzunehmen, um eine maximale Therapiesicherheit zu gewährleisten. Bei Zweifel an einer regelmäßigen Einnahme wird zu einer überwachten Einnahme der Arzneistoffe geraten (= directly observed treatment = DOT). Eine intermittierende Gabe der Arzneistoffe ist zwar möglich, wird aber in Deutschland nicht empfohlen und sollte daher nur durchgeführt werden, wenn eine tägliche Gabe aus zwingenden Gründen nicht möglich ist. Bei einer intermittierenden Therapie werden 3 x wöchentlich 10 mg (8-12 mg) Isoniazid/kg KG gegeben. Die maximale Tagesdosis von 900 mg Isoniazid darf nicht überschritten werden.

Sofern die Leberfunktion normal ist, muss bei leichter und schwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Isoniazid erfolgen. Bei niereninsuffizienten Langsam-Acetylierern kann es zu einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit kommen und es wird daher eine Überwachung der Serumspiegel empfohlen. Bei Dialyse-Patienten sollte Isoniazid nach der Dialyse gegeben werden. Bei Patienten mit hepatischen Vorerkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von Leberschäden. Bei überstandenen hepatischen Vorerkrankungen und bei Alkoholabusus kann Isoniazid in normaler Dosierung gegeben werden, sofern wöchentliche -anfangs sogar mehrfach wöchentliche- Leberwert-Kontrollen durchgeführt werden. Alternativ kann auch eine einschleichende Dosierung über 3-7 Tage in Betracht gezogen werden, wobei allerdings auch hierbei nicht auf Leberwertkontrollen verzichtet werden kann. Patienten mit aktiven Leberfunktionsstörungen müssen noch genauer hinsichtlich der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Bei Lebertransaminasen über dem 3-fachen der Norm sollte eine Therapie mit nur einem bis zwei hepatotoxischen Tuberkulostatika in Betracht gezogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Isoniazid kontraindiziert.