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          < Lamotrigin >

Lamotrigin

   

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle

Anwendung

Epilepsie

Unter einem epileptischen Anfall versteht man das vorrübergehende Auftreten von objektiven und/oder subjektiven Zeichen einer exzessiven oder synchronisierten Hirnaktivität, die auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruht. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit oder in seltenen Fällen auch bis zum Tode führen (SUDEP = sudden unexpected death in epilepsie). Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.

Die Prävalenz für Epilepsie liegt in Deutschland bei etwa 0,05 %, so dass es derzeit etwa 500.000 bis 600.000 Betroffene gibt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, aber die Inzidenz für das Auftreten von Anfällen ist im frühen Kindesalter und jenseits des 65. Lebensjahres deutlich erhöht (U-förmiger Verlauf).

Man nimmt in der Anfallsklassifikation eine Unterscheidung zwischen fokalem Beginn (in einer Hirnhemisphäre) oder generalisiertem Beginn (in Netzwerkstrukturen beider Hirnhemisphären) vor. Beim fokalen Beginn wird wiederum zwischen dem bewusst erlebten und dem nicht bewusst erlebten Anfall unterschieden. Ein fokal beginnender Anfall kann sich im Verlauf auf beide Hirnhälften ausbreiten und in bilateral tonisch-klonische Anfälle übergehen. Diese werden aber trotzdem weiterhin als fokale Anfälle bezeichnet. Bei beiden Anfallsarten unterscheidet man weiterhin zwischen motorischem Beginn und nichtmotorischem Beginn. Wenn der erste Anfall unbeobachtet war oder der Patient sich nicht daran erinnern kann, spricht man von unbekanntem Beginn.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. Sie können strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, immunvermittelt oder unbekannt sein.
Therapieziel ist eine Anfallsfreiheit oder bestmögliche Anfallskontrolle bei minimalen unerwünschten Wirkungen. Mit Hilfe der Pharmakotherapie kann eine Anfallsfreiheit bei zwei Drittel der Patienten erreicht werden. Bei der eingesetzten Arzneimittelgruppe spricht man heutzutage nicht mehr von Antiepileptikum oder Antikonvulsivum, sondern von Anfallssuppressivum.
Patienten, bei denen man mit zwei Anfallssuppressiva in ausreichend hoher Dosierung keine Anfallsfreiheit erreicht, gelten als pharmakoresistent. In solchen Fällen kann die Entfernung des Anfallsfokus durch Resektion, Diskonnektion oder Laserablation erwogen werden. Sie ist bei etwa 60 % der Patienten erfolgreich. Führen auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Therapieerfolg, besteht die Möglichkeit eine Neurostimulation (Vagusnervstimulation, Tiefe Hirnstimulation oder transkranielle Gleichstromstimulation) durchzuführen oder ketogene Diäten zu testen. Beide Optionen führen jedoch nicht zur Anfallsfreiheit, sondern können nur die Anzahl und Schwere der Anfälle reduzieren.
Bei an Epilepsie erkrankten Personen kommen psychiatrische Erkrankungen als Komorbiditäten 2-5mal häufiger vor als in der allgemeinen Bevölkerung und gehen oft mit kognitiven Einbußen einher, die auch erst durch die Anfallssuppressiva ausgelöst werden können. Bei der Auswahl der eingesetzten Medikamente sollten Komorbiditäten eingezogen werden.

Pharmakotherapie

Fokale Anfälle:
Mittel der Wahl ist Lamotrigin als Monotherapie. Kommt Lamotrigin nicht in Frage, kann Lacosamid oder Levetirazetam eingesetzt werden. Wenn auch diese Medikamente ungeeignet sind, kann als Monotherapie der Einsatz von Eslicarbazepin, Oxcarbazepin (retardiert) oder Zonisamid erwogen werden.

Genetisch generalisierte Epilepsie:
Für Männer und Frauen, bei denen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann, ist Valproinsäure Mittel der Wahl. Danach können Lamotrigin oder Levetirazetam zum Einsatz kommen. Ethosuximid ist Mittel der Wahl, wenn ausschließlich Absencen vorkommen und bei Frauen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Unklassifizierte Epilepsie:
Mittel der ersten Wahl sind Lamotrigin und Levetirazetam sowie Valproinsäure (wenn eine Konzeption ausgeschlossen werden kann).

Frauen, bei denen eine Konzeption nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nach Möglichkeit nur monotherapeutisch und in der niedrigsten möglichen Dosierung therapiert werden. Wenn Lamotrigin und Levetirazetam als Mittel der Wahl nicht in Frage kommen, kann Oxcarbazepin eingesetzt werden. Wenn auch das nicht in Frage kommt, stehen noch Eslicarbazepinacetat, Lacosamid oder Zonisamid zur Verfügung. Wenn Valproinsäure eingesetzt werden muss, weil andere therapeutische Maßnahmen nicht zielführend sind, darf es aufgrund der teratogenen Eigenschaften bis maximal 650 mg und am besten verteilt auf 3-4 Einzelgaben zum Einsatz kommen.

Da es sich bei der Epilepsie um eine chronische Erkrankung mit erheblichen sozioökonomischen und psychosozialen Auswirkungen handelt, die sich auf alle Lebensbereiche auswirkt und Gefahren und Risiken in Freizeit und Beruf mit sich bringt, ist es schwer den Betroffenen ein selbstbestimmtes Leben zu ermöglichen. Um so wichtiger ist eine multiprofessionelle Therapieentscheidung, bei der der Patient und seine Lebensumstände unbedingt eingebunden werden sollten.

Bipolare Störungen

Bei bipolaren Störungen wird Lamotrigin zur Prävention depressiver Episoden eingesetzt.
Depressionen äußern sich durch manigfaltige Symptome, jedoch charakteristisch durch eine den äußeren Umständen der Person nicht angemessene, gedrückte Gemütslage und Stimmung.
Das Stimmungsspektrum des Depressiven ist zumeist stark eingeschränkt und zu negativen Gefühlen verschoben. So werden negative Ereignisse besonders stark wahrgenommen, wohingegen positive Begebenheiten kaum bis gar nicht gewürdigt werden. Der Betroffene fühlt sich lustlos, geistig leer und minderwertig oder empfindet unangemessen schwere Schuld; ihn plagen Zukunftsängste, Hypochondrie (Überinterpretation körperlicher Symptome zu schweren (eingebildeten) Erkrankungen) und Hoffnungslosigkeit, ebenfalls fallen Konzentration und das Fällen von Entscheidungen schwer, die Gedanken kreisen.
Dazu tritt zumeist eine Antriebshemmung auf, die sich auch in einer Denkhemmung äußern kann oder mit einer quälenden inneren Unruhe einhergeht.
Besonders ernst zu nehmen und zu beobachten ist, ob bei depressiven Patienten auch eine Suizidgefahr vorliegt.


Formen der Depression
1. Klassifizierung nach Schweregrad
Depressionen werden nach ihrem Schweregrad klassifiziert; hierbei wird nach aufsteigendem Schweregrad zwischen minoren, leichten, mittelschweren, schweren und wahnhaften Diagnosen unterschieden. Die typische Depression mit einer schweren Verlaufsform wird als Major Depression bezeichnet. Mit zunehmender Schwere der Depression kommt Antidepressiva ein höherer Stellenwert in der Therapie zu, wohingegen bei leichteren Depressionsformen noch verhaltens- und psychotherapeutische Maßnahmen allein ausreichend sein können.

2. Klassifizierung nach Syndrom
Neben dem Schweregrad ist für die Wahl einer geeigneten therapeutischen Maßnahme die individuelle Ausgestaltung der Depression entscheidend.
  • Verbreitet ist das gehemmt-depressive Syndrom, welches die Betroffenen an der Ausführung von Handlungen hindert. Hierbei kann der "innere Widerstand" in schweren Fällen so groß werden, dass sogar alltägliche Verrichtungen, wie z.B. die Nahrungsaufnahme, als nicht zu meisternde Herausforderung angesehen werden.
  • Kommt es dazu, dass sich eine Depression vornehmlich in körperlichen Symptomen wie Oberbauch-, Rücken- oder Herzschmerzen äußert, so spricht man von einer larvierten Depression.
  • Von einer agitierten Depression ist auszugehen, wenn sich die innere Unruhe des Betroffenen auch körperlich zeigt. Es tritt ein gesteigerter Bewegungsdrang auf, der jedoch nicht zu sinnvollen Tätigkeiten, sondern zu unproduktiver Rastlosigkeit führt. Der Patient kann seine Arme und Beine nicht stillhalten, häufig ist ein Nesteln oder Händeringen zu beobachten.
  • Das psychotische Syndrom tritt stets als schwere oder wahnhafte Depression auf. Der Patient belastet sich hier z. B. ohne objektiven Anlass durch schwerste Schuldgefühle, Hypochondrie oder Existenzängste.


Krankheitsprozesse und Auslöser
Der pathophysiologischen Erklärung von Depressionen liegt die Neurotransmittermangelhypothese zugrunde, die besagt, dass bestimmte Gehirnregionen an den Botenstoffen Noradrenalin und Serotonin verarmt sind.
Ein genetischer Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit an einer Depression zu erkranken ist belegt, stellt zum Ausbruch einer Depression allerdings nur einen Teilfaktor dar. Es müssen auch stets psychosoziale Faktoren als Auslöser in Betracht gezogen werden.
Auch im Zusammenhang mit dem Beginn eine Medikamenteneinnahme oder dem Absetzen eines Medikaments kann es zur Ausbildung von Depressionen kommen. Auslösende Stoffe können beispielsweise Antikonvulsiva, Glucocortikoide, Neuroleptika, aber auch Sexualhormone, Betablocker und Lipidsenker sein.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren:
  • initial: 12,5-50 mg Lamotrigin peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungstherapie: 100-400 mg Lamotrigin peroral verteilt auf 1-2 Einzeldosen

Kinder ab 2 bis 12 Jahren:
  • initial: 0,15-0,6 mg/kg Körpergewicht peroral als Einzeldosis
  • Erhaltungstherapie: 1-15 mg/kg Körpergewicht peroral verteilt auf 1-2 Einzeldosen

Patientenhinweis

Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten Veränderungen des Zyklus sorgfältig beobachten, da die kontrazeptive Wirksamkeit möglicherweise eingeschränkt wird.
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse und psychische Störungen

Es treten sehr häufig Ataxie (Störungen der Bewegungskoordination), Schwindel und Kopfschmerzen auf. Häufig werden Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche und Müdigkeit beobachtet. Zudem werden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Tremor oder Ticks, sowie Störungen der Augenmotorik (Doppeltsehen, verschwommenes Sehen).
Häufig treten psychische Veränderungen wie Reizbarkeit, Angst, Aggressivität, Depression und emotionale Labilität auf.
Sehr selten kann es zu Halluzinationen kommen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten werden als Nebenwirkung Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie und Agranulozytose beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Leberversagen

  Exanthem

Sehr häufig werden Exantheme beobachtet. Diese Hautveränderungen sind nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Selten tritt eine allergische Hautreaktion, zum Teil mit Ödemen, auf.
Es besteht vermutlich ein Zusammenhang zwischen diesen Reaktionen und sehr hohen Anfangsdosen Lamotrigin oder Komedikation mit Stoffen, die die Plasmaspiegel von Lamotrigin erhöhen, wie Valproinsäure.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft (Kommentar beachten!)

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Im ersten Trimenon soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen. Während der Schwangerschaft sinken die Serumspiegel von Lamotrigin und steigen danach wieder an, daher ist eine Kontrolle der Spiegel angezeigt.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Bestimmte Antiepileptika

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon induzieren die Glucuronidierung von Lamotrigin und beschleunigen so dessen Ausscheidung.

Bestimmte Antiepileptika anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lamotrigin und Präparaten, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, steigt die Lamotrigin-Clearance auf das Doppelte. Daher sinken die Plasmaspiegel und eine Dosisverdopplung kann nötig sein.
Die Levonorgestrel-Clearance steigt ebenfalls an, aber nur leicht. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann vermindert sein.

Orale Kontrazeptiva anzeigen

  Valproinsäure

Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung und damit die Ausscheidung von Lamotrigin.

Valproinsäure anzeigen

  Rifampicin

Rifampicin induziert die Glucuronidierung von Lamotrigin und beschleunigt so dessen Ausscheidung.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

Stoffe wie Carbamazepin, Lamotrigin, Valproinsäure und Phenytoin blockieren spannungsabhängige Natriumkanäle. Sie hemmen damit die Entstehung und die Fortleitung wiederholter Entladungen. Die Wirkung am Kanal ist abhängig von der Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, das bedeutet, dass ein häufig geöffneter Kanal eines Neurons mit hoher Erregungsfrequenz stärker blockiert wird als ein wenig geöffneter Kanal eines Neurons mit normaler Reaktion.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten. Allgemein sollte einschleichend dosiert werden.

Indikation Epilepsie:
In Monotherapie wird die Dosis ausgehend von 25 mg täglich schrittweise auf 100-200 mg gesteigert. Dabei sollte zwischen den einzelnen Dosissteigerungen ein Zeitraum von 1-2 Wochen verstreichen. In Kombination mit Valproinsäure, welches die Glucuronisierung von Lamotrigin behindert, geht man von 12,5 mg aus und steigert auf 100-200 mg täglich. In Kombination mit Medikamenten, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate) geht man von 25-50 mg täglich aus und steigert die Dosis auf 100-400 mg (unter Umständen 700 mg notwendig) täglich. Kinder erhalten entsprechend geringere Mengen, die sich am Körpergewicht orientieren. Entsprechende Vorschriften finden sich in den Fachinformationen.
Indikation Bipolare Störungen:
Die Initialdosis beträgt 25 mg täglich, sie wird über 6 Wochen auf 100-400 mg, gewöhnlich 200 mg gesteigert. Sollte im Rahmen der Therapie Medikamente eingenommen werden, die den Metabolismus von Lamotrigin beeinflussen (s.o.) ist ähnlich zu verfahren wie oben beschrieben.

Die Dosis muss dann genau angepasst werden, wenn Arzneimittel eingenommen werden, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen. Zu beachten ist die Glucuronidierung von Lamotrigin, die z. B. durch Valproinsäure inhibiert und durch Carbamazepin induziert wird. Entsprechende ausführliche Vorschriften finden sich in den Fachinformationen.
Sollte es im Rahmen einer Lamotrigin-haltigen Therapie zu einem zwischenzeitlichen Absetzen der Medikation gekommen sein, sollte wiederum einschleichend mit der Therapie begonnen werden, um schwere unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden.
Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten 50 % und solche mit schweren Leberfunktionsstörungen 25 % der normalen Dosis erhalten.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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