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          < Melatonin >

Melatonin

    

Wirkmechanismus

Natürlicher Agonist an MT1-, MT2- und MT3-Rezeptoren

Anwendung

Schlafstörungen bei Erwachsenen (>55 Jahre)

Melatonin ist indiziert als Monotherapie fur die kurzzeitige Behandlung der primaren, durch schlechte Schlafqualitat gekennzeichneten Schlafstörung bei Patienten ab 55 Jahren.

Schlafstörungen können als Ein-, Durch- oder Ausschlafstörungen auftreten. Oftmals sind sie Ausdruck von körperlichen oder psychischen Grunderkrankungen. Die Schlafstörung kann auch nach Abklingen der Grunderkrankung bestehen bleiben, sie verselbständigt sich im Sinne eines „circulus vitiosus“, da der Patient mit einem „Erwartungsverhalten“ zu Bett geht.
Daneben liegt teilweise eine subjektiv falsche Beurteilung der Patienten vor, die über eine zu kurze Schlafdauer klagen. Die volkstümliche Einschätzung, dass der Schlaf erst ab einer Dauer von 8 Stunden „gesund“ sei, ist nicht zu halten. Zwar hält der Großteil der Schlafgesunden in etwa 8 Stunden Schlaf pro Nacht, jedoch sind auch 5-6 Stunden Schlaf ausreichend. Es ist zu beachten, dass im zunehmenden Alter das Schlafbedürfnis sinkt und häufig auch tagsüber vermehrt geschlafen wird.

Grundsätzlich sollten Schlafmittel nur als letzte therapeutische Möglichkeit eingesetzt werden, wenn die Ursache der Schlafstörung nicht zu beheben ist. Alle Schlafmittel sollten nur zeitlich begrenzt verwendet werden.

Schlafstörungen bei Kindern (2-18 Jahre)

Melatonin ist indiziert fur die Behandlung von Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (2–18 Jahren) mit Autismus-Spektrum-Störung und/oder Smith-Magenis-Syndrom, wenn Schlafhygienemasnahmen unzureichend waren.

Schlafstörungen können als Ein-, Durch- oder Ausschlafstörungen auftreten. Oftmals sind sie Ausdruck von körperlichen oder psychischen Grunderkrankungen. Die Schlafstörung kann auch nach Abklingen der Grunderkrankung bestehen bleiben, sie verselbständigt sich im Sinne eines „circulus vitiosus“, da der Patient mit einem „Erwartungsverhalten“ zu Bett geht.
Daneben liegt teilweise eine subjektiv falsche Beurteilung der Patienten vor, die über eine zu kurze Schlafdauer klagen. Die volkstümliche Einschätzung, dass der Schlaf erst ab einer Dauer von 8 Stunden „gesund“ sei, ist nicht zu halten. Zwar hält der Großteil der Schlafgesunden in etwa 8 Stunden Schlaf pro Nacht, jedoch sind auch 5-6 Stunden Schlaf ausreichend. Es ist zu beachten, dass im zunehmenden Alter das Schlafbedürfnis sinkt und häufig auch tagsüber vermehrt geschlafen wird.

Grundsätzlich sollten Schlafmittel nur als letzte therapeutische Möglichkeit eingesetzt werden, wenn die Ursache der Schlafstörung nicht zu beheben ist. Alle Schlafmittel sollten nur zeitlich begrenzt verwendet werden.

Dosierung

Schlafstörungen bei Erwachsenen (>55 Jahre):
1 x täglich 2 mg 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen

Schlafstörungen bei Kindern (2-18 Jahre):
1 x täglich 2-10 mg 0,5-1 Stunde vor dem Zubettgehen.

Patientenhinweis

Wird die Tablette mit Nahrungsmitteln vermischt, müssen diese sofort verzehrt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Tablette nicht zerkaut wird.
Es sollte auf eine gute Schlafhygiene geachtet werden mit besonderem Schwerpunkt auf Dunkelheit.
Eine Veränderung des Rauchverhaltens unter der Therapie sollte dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Ein Rebound-Effekt ist bei diesem Medikament nicht zu erwarten.

Nebenwirkungen

  Somnolenz, plötzliche Schlafattacken, Kopfschmerzen

Zu diesen Nebenwirkungen kommt es bei Erwachsenen gelegentlich und bei Kindern häufig.

  Morgendliche Müdigkeit, Erschöpfung

Diese Nebenwirkungen treten häufig bei Kinder auf.

  Sinusitis

Häufig kommt es bei Kindern zu einer Nasennebenhöhlenentzündung.

  Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Reizbarkeit, Angst

Zu diesen Nebenwirkungen kommt es bei Erwachsenen selten bis gelegentlich und bei Kindern häufig.

  Depression, Orientierungslosigkeit, Gedächnisschwäche

Zu diesen Nebenwirkungen kommt es selten bei Erwachsenen.

  Störungen des Blutbildes

Selten tritt bei Erwachsenen als Nebenwirkung Leukopenie und Thrombozytopenie auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Schmerzen in den Extremitäten, nächtliche Krämpfe

  Erkrankungen der Haut

Bei Erwachsenen kommt es gelegentlich zu Juckreiz, Dermatitis und nächtlichem Schwitzen, selten zu Ekzem, Psoriasis und Nagelerkrankungen, sehr selten zu Angioödem und Ödemen in Mund und Zunge.

Kontraindikationen

Autoimunerkrankungen

Zur Anwendung von Melatonin bei Personen mit Autoimmunerkrankungen liegen keine klinischen Daten vor. Daher wird die Anwendung von Circadin bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.

Problematisch kann in diesem Zusammenhang der Wirkmechanismus von Melatonin sein, da gezeigt werden konnte das Melatonin einen direkten Einfluß auf T-Helferzellen hat und zur Freisetzung von Zytokinen (wie Interferon-Gamma und Interleukin-2) führt, was die Immunantwort stimuliert.

Niereninsuffizienz

Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung wurde nicht untersucht. Daher wird zur Vorsicht geraten.

Leberinsuffizienz

Da Melatonin in der Leber verstoffwechselt wird, erklären sich Hinweisen auf erhöhte endogene Melatoninspiegel während des Tages. Daher wird die Anwendung bei Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Kinder unter 2 Jahren

In dieser Altersgruppe konnte kein relevanter Nutzen nachgewiesen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund der fehlenden klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.

Es ist wahrscheinlich, dass Melatonin in die Muttermilch übergeht, daher wird Frauen nicht empfohlen, unter der Behandlung mit Melatonin zu stillen.

Wechselwirkungen

  Andere Hypnotika


Andere Hypnotika anzeigen

  NSAR

Da Prostaglandin-Synthesehemmer den endogenen Melatoninspiegel in der frühen Nacht um bis zu 75 % herabsetzen können, sollten diese nicht am Abend eingenommen werden.

NSAR anzeigen

  BETA-Rezeptorenblocker

Da Betablocker die nächtliche Freisetzung von endogenem Melatonin unterdrücken können, sollten sie morgens angewendet werden.

BETA-Rezeptorenblocker anzeigen

  Östrogene

Östrogene können den Melantonin-Spiegel durch Hemmung von CYP1A1 und CYP1A2 erhohen.

Östrogene anzeigen

  CYP1A2-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen.
Induziert werden kann das Isoenzym 1A2 z. B. durch das Rauchen von Tabak, aber auch durch Rifampicin und Carbamazepin.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

CYP1A2-Inhibitoren anzeigen

  CYP1A2-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen.
Induziert werden kann das Isoenzym 1A2 z. B. durch das Rauchen von Tabak, aber auch durch Rifampicin und Carbamazepin.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

CYP1A2-Induktoren anzeigen

  Rauchen

Rauchen induziert CYP 1A2, wodurch es zu sinkenden Melatonin-Spiegeln kommen kann. Eine Dosisanpassung kann bei Änderungen der Rauchgewohnheiten nötig sein.

  Alkohol

Alkohol setzt die Wirkung von Melatonin auf den Schlaf herab.

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Bei Melatonin handelt es sich um ein biogenes Amin, welches an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt ist. Endogen wird es in den Pinealozyten der Epiphyse (Zirbeldrüse) synthetisiert und unterliegt einem lichtgesteuerten Zyklus. Über den Schlaf-Wach-Rhythmus sind bisher nur einige Details bekannt, aber das komplette Zusammenspiel zwischen den einzelnen beteiligten Regionen und Botenstoffen ist ungeklärt.
Der Nucleus suprachiasmaticus im Hypothalamus spielt eine zentrale Rolle in diesem komplexen System. Er liegt in der Nähe der Sehnervkreuzung und erhält so Informationen über die Belichtung der Retina. Außerdem steht er mit der Epiphyse (Zirbeldrüse) in Verbindung, in der licht- und bei Winterschläfern auch temperaturabhängig Melatonin gebildet wird.

Beim Menschen ist die Konzentration an Melatoninrezeptoren im Frontallappen am höchsten, aber man findet sie auch im Klein- und Großhirn, der Retina, im Hippocampus und dem Thallamus, aber auch in der Haut und im kardiovaskulären System sind Melatoninrezeptoren vorhanden und üben einen vasokonstriktorischen Effekt aus.  
Wenn Melatonin an membranständige Melatoninrezeptoren (MT1, MT2 und MT3) bindet, wird die Adenylatcyclase aktiviert und die Neubildung von cAMP aus ATP wird gehemmt. So nehmen aktivierte Melatoninrezeptoren Einfluß auf verschiedene Transkriptionsfaktoren, die mit der zirkadianen Rhythmik zusammenhängen. Außerdem konnte gezeigt werden das Melatonin einen direkten Einfluß auf T-Helferzellen hat und zur Freisetzung von Zytokinen (wie Interferon-Gamma und Interleukin-2) führt, was die Immunantwort stimuliert (daher die Einschränkung für Patienten mit Autoimmunerkrankungen) und antiinflammatorisch wirkt. Melatonin wirkt auch synergistisch mit antitumoralen Zytokinen und hat als Radikalfänger antioxidative Eigenschaften.
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Patientenhinweis

Da die Tablette einen retardierten Überzug hat, darf sie nicht zerbissen werden. In nicht redardierter Formulierung wird Melatonin sehr schnell abgebaut. Da es eine Halbwertzeit von nur 10-60 Minuten hat, wäre der Wirkstoff bei einer Einnahme 1-2 h vor dem Zubettgehen spätestens drei Stunden später schon komplett eliminiert. Physiologisch ist die Melatoninkonzentration jedoch gegen 3 Uhr morgens am höchsten.

Die Schlafhygiene spielt für dieses Medikament auch eine entscheidende Rolle, da die Wirkung von Melatonin durch Lichteinwirkung auf die Retina gemindert wird. Vor allem das bläuliche Licht von Bildschirmen ist zu vermeiden.
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Dosierung

Schlafstörungen bei Erwachsenen (>55 Jahre):
Da es sich um eine retardierte Tablette handelt, muss diese im Ganzen geschluckt werden. Sie können zu oder nach der letzten Mahlzeit eingenommen werden.
Die Behandlung kann bis zu 13 Wochen beibehalten werden.

Schlafstörungen bei Kindern (2-18 Jahre):
Da es sich um eine retardierte Tablette handelt, muss diese im Ganzen geschluckt werden. Um die Einnahme zu erleichtern kann die Tablette zusammen mit Nahrung gegeben werden. Sie können zu oder nach der letzten Mahlzeit eingenommen werden.
Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosierung auf 5 mg und maximal auf 10 mg erhöht werden.
Nach mindestens 3 Monaten sollte der Behandlungserfolg beurteilt werden und danach in regelmäßigen Abständen von 6 Monaten.

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