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Memantin

   

Wirkmechanismus

Zentral wirksamer nicht-kompetitiver Antagonist des NMDA-Rezeptors (ein Rezeptor des Glutamats)

Anwendung

Alzheimer-Demenz

Beim Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die i. d. R. Patienten ab dem 60. Lebensjahr betrifft. Sie gehört zum Krankheitsbild der Demenz und macht hier mit ca. 70 % die häufigste Ursache aus. Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine progrediente Störung des Denkens, des Gedächtnisses, des emotionalen Fühlens aber auch des Handelns, der Orientierung und des Sprechens. Je nach Progredienz führt diese Krankheit im Verlaufe von mehreren Jahren zum völligen Verlust der oben genannten Fähigkeiten, sodass an der Demenz erkrankte Patienten frühzeitig kein eigenständiges Leben mehr führen können und auf fremde Hilfe angewiesen bzw. pflegebedürftig sind. Die Krankheit verläuft in verschiedenen Stadien über 12-24 Jahre. Die präklinische Phase kann zwischen 2 und 15 Jahren andauern, es schließt sich die prodromale Phase mit 3-7 Jahren Dauer an, dann das milde Stadium mit 2-6 Jahren und das moderate bis schwere Stadium beläuft sich auf 1-7 Jahre.

Pathophysiologisch liegt der Krankheit im Falle des Morbus Alzheimer ein Zelluntergang vorrangig cholinerger Neurone durch Ablagerungen sogenannter β-Amloid-Plaques zugrunde. Diese bilden sich aus einem Vorläuferprotein dem APP (Amyloid-Precursor-Protein), welches durch Sekretasen gespalten werden. Durch Mutationen in diesem APP oder den Sekretasen kommt es zu einer vermehrten Bildung dieser β-Amloid-Strukturen, welche unlöslich sind.
Erst wenn ein Großteil der Neuronen untergegangen ist, äußern sich die Symptome der Krankheit, sodass eine zielgerichtete Therapie kaum mehr möglich ist. Derzeitig eingesetzte Therapeutika haben allenfalls bremsenden aber nicht heilenden Charakter. Daher liegen viele Bestrebungen der Demenzforschung in der Frühdiagnostik.

Die Therapie umfasst ein Dementia Care Management, antidementive Behandlung, Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen sowie Interventionen zur Reduktion der Belastung von Angehörigen.
Medikamentös kommen Acetylcholinesterasehemmer (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) und Ginkgo-Präparate zur Verbesserung von Kognition und Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz in Frage. Dabei sollte der Erfolg der Behandlung regelmäßig beurteilt werden und ggf. auch ein Absetzen der Medikation in Erwägung gezogen werden, wobei Acetylcholinesterasehemmer bei entsprechend guter Verträglichkeit auch langfristig und bei Verschlechterung der Symptome eingesetzt werden können (bei schwerer Alzheimer-Demenz allerdings off label).
Der Effekt von Memantin ist in frühen Stadien fraglich und wird erst bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz empfohlen. In diesem Stadium kann auch Donepezil und transdermales Rivastigmin eingesetzt werden. Auf Kombinationen von Acetylcholinesterasehemmern mit Memantin sollte in allen Stadien verzichtet werden.

Die Behandlung von psychischen und Verhaltssymptomen wie Depression, Agitation, Aggression und Schlafstörungen kann begleitend durch alle Stadien durch Bewegungstherapie, kognitive Verhaltenstherapie, kognitive Stimulation, Ergotherapie sowie Musik-, Tanz- und Berührungstherapie unterstützt werden. Keine Evidenz gibt es hier für die Behandlung von Angst, Halluzinationen, Psychosen, Vokalisierung (Rufen), Wandering, Abwehrverhalten und Nahrungsaufnahme.

Wenn der Einsatz von Psychopharmaka erforderlich ist, sollte darauf geachtet werden, dass Antidepressiva ohne anticholinerge Nebenwirkungen (z. B. Mirtazapin, Sertralin) oder einer Erhöhung der Sturzgefahr eingesetzt und die Kontraindikationen von Komorbiditäten einbezogen werden. Bei guter Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine Dauermedikation möglich. Bei psychotischen Symptomen ist das Mittel der Wahl möglichst niedrig dosiertes Risperidon. Haloperidol steht als Mittel der zweiten Wahl zu Verfügung und sollte auch möglichst niedrig dosiert werden. Der Einsatz von Antipsychotika sollte nicht langfristig erfolgen, da mehr Nebenwirkungen auftreten und ein negativer Effekt auf die Kognition besteht. Hier sollte monatlich ein Absetzversuch gestartet werden.

Bei Apathie kann ein Therapieversuch mit Methylphenidat gestartet werden und zur Behandlung von Schlafstörungen eigenen sich Pipamperon und Melperon.

Zur Behandlung der Urininkontinenz stehen Trospium, Darifenacin und Fesotoridin zur Verfügung. Oxybutinin und Tolterodin sollten nicht eingesetzt werden.

Um eine optimale Versorgung der Betroffenen zu gewährleisten, sollte ein Kommunikationstraining angeboten werden, in dessen Rahmen Wissen und die Fähigkeiten im Umgang mit der Erkrankung geschult werden. Außerdem sollten Komorbiditäten erfasst werden sowie regelmäßige Medikationsanalysen durchgeführt werden, bei denen vor Allem mögliche Doppelmedikationen kontrolliert werden sollten. Ein regelmäßiges Schmerzscreening sollte ebenfalls durchgeführt werden.

Dosierung

1 x täglich 5-20 mg Memantinhydrochlorid peroral

Patientenhinweis

Eine Begleitperson muss die regelmäßige Einnahme des Mittels überwachen.
Das Arzneimittel kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nebenwirkungen

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit

  Schwindel

  Halluzinationen, Verwirrtheit

  Venenthrombose, Thromboembolie

  Hypertonie

  Obstipation, Erbrechen

Kontraindikationen

Herzerkrankungen

Die Therapie sollte regelmäßig überwacht werden, wenn eine schwerere Herzinsuffizienz (NYHA III bis IV) oder ein unkontrollierter Bluthochdruck vorliegen oder wenn der Patient kürzlich einen Herzinfarkt durchgemacht hat, da derartige Patienten einerseits in den meisten Studien mit Memantin nicht eingeschlossen waren und andererseits für das strukturverwandte Amantadin bekannt ist, dass es den Verlauf von Herzerkrankungen ungünstig beeinflussen kann.

Personen mit Neigung zu Krampfanfällen

Memantin kann in sehr seltenen Fällen zu Krampfanfällen führen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Andere NMDA-Antagonisten z. B. Amantadin

Unerwünschte Nebenwirkungen treten häufiger auf. Eine gleichzeitige Gabe sollte nicht erfolgen. Dies trifft auch auf die Kombination von Memantin mit Ketamin, Dextromethorphan und möglicherweise auch Phenytoin zu.

Zu Amantadin wechseln

  Parkinsonmittel

Es kommt im Zusammenspiel mit Parkinsontherapeutika zu einer pharmakodynamischen Wirkungsverstärkung, da die Antagonisierung des NMDA-Rezeptors wahrscheinlich zu einer verminderten Aktivierung cholinerger Interneurone führt. Diese sind beim Morbus Parkinson enthemmt, da die Kontrolle durch untergegangene dopaminerge Neurone entfallen ist.
Aus diesem Grund wird das dem Memantin verwandte Amantadin in der Parkinson-Therapie eingesetzt. In der Kombinationstherapie kann so Levodopa eingespart werden.

Parkinsonmittel anzeigen

  Neuroleptika

Möglicherweise zeigt Memantin eine indirekte dopaminmimetische Wirkung, die die Wirksamkeit von Dopaminrezeptorantagonisten abschwächen kann.

Neuroleptika anzeigen

  Bestimmte kationische Arzneistoffe z. B. Ranitidin

Durch die Konkurrenz um einen Kationentransporter, der für die renale Ausscheidung der Substanz benötigt wird, können erhöhte Wirkspiegel resultieren. Dies ist auch für die Kombination von Memantin mit Cimetidin, Chinin, Chinidin, Procainamid und Nicotin zu beachten.

  Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Memantin gehört zur Gruppe der nichtkompetitiven Hemmstoffe des NMDA-Rezeptors. Wahrscheinlich tritt im Verlauf des Morbus Alzheimer eine Störung der glutamatergen Reizweiterleitung im Sinne einer Überstimulation mit der Folge erhöhter intrazellulärer Calciumkonzentrationen ein. Diese erhöhte cytosolische Calciumkonzentration ist Triggersignal für die Auslösung der Apoptose. Dieser Zustand wird als Exzitotoxizität bezeichnet. Da sowohl NMDA-Rezeptorantagonisten als auch bestimmte Calciumantagonisten wie Nimodipin in der Lage sind, die erhöhten Calciumspiegel wieder abzusenken, sind prinzipiell beide Stoffe bei diesem Krankheitsbild einsetzbar. NMDA-Rezeptorantagonisten wirken jedoch selektiver; ihre klinische Wirksamkeit ist besser dokumentiert.

Memantin reduziert die Überaktivität des glutamatergen Systems durch nicht-kompetitive Hemmung des NMDA-Rezeptors im Kanalinneren: Im unerregten Zustand ist der NMDA-Kanal durch Magnesiumionen blockiert, die bei beginnender Membrandepolarisation aus dem Kanal heraustreten, so dass z. B. durch einen Angriff von Glutamat der Rezeptor erregt werden kann. Öffnet sich die Kanalpore, können Natrium und Calcium in die Zelle einströmen, wohingegen Kalium ausströmen kann. Nur am offenen, von Magnesium nicht besetzten Kanal können NMDA-Rezeptorantagonisten angreifen, so dass sich vor allem überstimulierte Rezeptoren gut mit diesen Antagonisten erfassen lassen.

Erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentrationen führen zur Aktivierung von cytotoxischen Enzymen, die eine Schädigung der Neurone und damit ein Voranschreiten der Erkrankung fördern können.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Therapie muss einschleichend begonnen werden, bevor die empfohlene Erhaltungsdosis von 20 mg pro Tag erreicht wird. Dabei beträgt die Initialdosis 5 mg pro Tag welche im wöchentlichen Rhythmus um 5 mg gesteigert werden kann, sodass nach 3-wöchiger Einschleichphase die Erhaltungsdosis von 20 mg erreicht ist.
Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten zunächst auf 10 mg titriert werden. Nur wenn es zu keiner Unverträglichkeit kommt, darf der Patient auf höhere Dosen auftitriert werden.
Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Memantin therapiert werden.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung auf dem Gebiet der Demenzbehandlung verfügt. Dem Patienten muss eine Betreuungsperson zur Verfügung stehen, die die Einhaltung der Arzneimitteltherapie überwacht, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Die Wirkstoffprofile gibt es auch zum Download.

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