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          < Methylprednisolon >

Methylprednisolon

Multiple-Sklerose-Mittel

    

Wirkmechanismus

Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

Anwendung

Schubtherapie bei multipler Sklerose

Therapie des akuten Schubs

Bei einem akuten Schub hat sich eine i.v.-Glucocortikoid-Pulstherapie mit 500-1000 mg Methylprednisolon /d über 3-5 Tage etabliert. Methylprednisolon (und Dexamethason) hat wegen seiner geringen mineralocorticoiden Wirkung, der hohen Rezeptoraffinität und der besseren Liquorgängigkeit einen Vorteil gegenüber Prednisolon.
Die Wirkung von Glucocorticoiden beruht auf der Suppression der Entzündungsreaktion auf humoraler (z. B. Reduktion proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-2 und TNF-α) und zellulärer Ebene (z. B. Apoptose-Induktion, Hemmung der Migration von Immunzellen). Weiterhin inhibieren sie den Arachidonsäurestoffwechsel und behindern das weitere Einwandern von Immunkompetenten Zellen in das ZNS durch Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke.
Bei weiter fortbestehendem Schub wird die Behandlung mit Methylprednisolon bis zu 10 Tagen fortgesetzt, gegebenenfalls mit einer höheren Dosierung. Ist ein Schub auch zwei Wochen nach Beendigung der initialen i.v.-Glucocorticoid-Pulstherapie nicht beendet, wird eine ultrahochdosierte Pulstherapie mit 2000 mg Methylprednisolon/d über 3-5 Tage angeschlossen.
Weitere zwei Wochen nach Beendigung der ultrahochdosierten Pulstherapie kann bei weiter fortbestehendem Schub eine Plasmapherese oder eine Immunadsorption durchgeführt werden. Bei der Plasmapherese wird das Plasma des Patienten ausgetauscht, bei der Immunadsorption werden in einem extrakorporalen Kreislauf ähnlich einer Dialyse nur Antikörper entfernt, so dass kein Einfluss auf die Blutgerinnung zu erwarten ist und auch kein (teures) Humanalbumin substituiert werden muss.

Dosierung

1 x täglich 1000 mg Methylprednisolon i. v. für 3-5 Tage

Patientenhinweis

Die Einnahme der Tagesdosis sollte morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr zu oder nach dem Frühstück erfolgen.
Bei einer Langzeittherapie sollten alle 3 Monate ärztliche und augenärztliche Untersuchungen erfolgen, es sollte Kalium zugeführt und Natrium vermieden werden und es sollte eine Osteoporoseprophylaxe durchgeführt werden.
Rebound-Effekte möglich. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Hauterscheinungen

Es kann zu Striae (streifige Rötung der Haut), Steroidakne, Hautatrophie (Ausdünnung der Haut), verzögerter Wundheilung, perioraler Dermatitis (entzündliche Hauterscheinung um den Mund mit Rötung und Knötchenbildung) und selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.

  Osteoporose, Muskelschwund

Da es bei der Langzeittherapie häufig zu einer Osteoporose kommt, sollte neben der Therapie eine Osteoporoseprophylaxe betrieben werden. Sie sollte aus Calcium, Vitamin D, körperlicher Aktivität und gegebenenfalls Osteoporosemitteln bestehen.
Die Aktivität kann auch dem durch Glucocorticoide verursachten Muskelschwund entgegenwirken.

  Störungen von Kreislauf und Gefäßen

Glucocorticoide können zu Hypertonie, Erhöhung des Atherosklerose- und Thromboserisikos und Vaskulitis (Gefäßentzündung) führen.

  Wachstumsstörungen bei Kindern

Müssen Kinder mit Glucocorticoiden behandelt werden, sollte das Wachstum regelmäßig überprüft werden.
Durch eine alternierende Therapie kann die Wahrscheinlichkeit für Wachstumsstörungen gemindert werden.

  Glucosestoffwechselstörungen

Durch Glucocorticoide kann es zum Manifestwerden oder zur Entgleisung eines Diabetes mellitus kommen. Dies kommt durch eine verminderte Glucosetoleranz zustande.

  Glaukom, Katarakt

Durch Glucocorticoide kann ein Glaukom (Erhöhung des Augeninnendrucks) oder ein Katarakt (Grauer Star) ausgelöst werden. Zudem werden bakterielle, virale und fungale Infektionen begünstigt oder ggf. verstärkt. Aus diesem Grund sollte alle drei Monate eine augenärztliche Untersuchung stattfinden.

  Psychische Störungen

Es kann u. a. zu Depressionen, Gereiztheit, Euphorie, Appetit- und Antriebssteigerung und zu einer Manifestation einer latenten Epilepsie kommen.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann zu Magen-Darm-Ulzera, gastrointestinalen Blutungen und Pankreatitis kommen. Magenulzera können durch die kombinierte Einnahme von NSAR und Glucocorticoiden leichter ausgelöst werden.

  Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen

Es kann zu einer vermehrten Retention von Natrium und einer vermehrten Ausscheidung von Kalium kommen (Cave: Rhythmusstörungen).
Aus diesem Grund sollte der Kaliumspiegel überwacht und entsprechend angepasst werden. Durch eine natriumarme Diät kann Ödemen vorgebeugt werden.
Durch die langfristige Einnahme von Glucocorticoiden kann es zum sog. Cushing Syndrom kommen. Es äußert sich durch eine Fettansammlung an zentralen Bereichen des Körpers (Stammfettsucht) und ein Dünnerwerden der Extremitäten durch Muskelschwund. Zusätzlich bekommt die Haut ein teigiges Aussehen und es kommt zum Vollmondgesicht.
Außerdem kommt es zu einer verminderten Glucosetoleranz, Appetitsteigerung und Gewichtszunahme. Es kann sich ein Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie sowie eine Hypertriglyceridämie entwickeln.
Wie bei allen Glucocorticoid-Nebenwirkungen ist es auch hier so, dass es besonders leicht zu den beschriebenen Effekten kommt, wenn die Einnahme nicht der zirkadianen Rhythmik angepasst wird.

  Hormonelle Störungen

Durch die Zufuhr von Glucocorticoiden wird die Nebennierenrindenfunktion unterdrückt und es kann zu einer Atrophie der Nebennierenrinde kommen. Deshalb muss eine Langzeit-Glucocorticoid-Therapie immer ausschleichend beendet werden, damit die Nebennierenrinde ihre Tätigkeit wieder aufnehmen kann (nicht immer möglich).
Durch Glucocorticoide kommt es auch zu einer Störung der Sexualhormonsekretion. Dadurch kann es zu Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation), Hirsutismus (vermehrte "männliche" Behaarung bei Frauen) und Impotenz kommen.

Kontraindikationen

Akute Virusinfektionen

Da Glucocorticoide die Immunantwort unterdrücken, dürfen sie bei Virusinfektionen wie Herpes simplex-Infektioen, Herpes zoster-Infektionen, Poliomyelitis und Varizellen-Infektionen nicht eingesetzt werden.

Schutzimpfungen

8 Wochen vor und 2 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen dürfen keine oralen Glucocorticoide angewendet werden. Bei einer Impfung mit Totimpfstoffen ist dieses schon möglich, es muss nur damit gerechnet werden, dass die Immunantwort auf den Impfstoff schwächer ausfällt.

Chronisch-aktive Hepatitis

Eine HBsAG (Oberflächen-Antigen des Herpes-B-Virus)-positive chronisch-aktive Hepatitis gilt für orale Glucocorticoide als absolute Kontraindikation.

Osteoporose

Da Glucocorticoide selbst eine Osteoporose verursachen können, sollten sie bei bestehender Osteoporose nur bei entsprechendem Nutzen-Risiko-Verhältnis eingesetzt werden.

Magen-Darm-Ulzera

Durch Glucocorticoide können Magen-Darm-Ulzera verschlimmert werden. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Systemische Infektionen

Glucocorticoide wirken immunsuppressiv, wodurch sich der Organismus gegen Infektionen (z. B. durch Bakterien, Pilzen, Parasiten usw.) schlechter wehren kann. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Erfolgt eine Anwendung trotz Infektion, so muss parallel eine spezifische antiinfektive Therapie erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Tuberkulose in der Anamnese geboten, da es durch die Suppression des Immunsystems zu einer Reaktivierung kommen könnte. Hier müssen parallel Tuberkulostatika gegeben werden.
Glucocorticoide können auch die Anzeichen einer Infektion verdecken und so die Feststellung einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion erschweren.

Psychiatrische Anamnese

Da Glucocorticoide selber psychische Veränderungen verusachen können, sollte eine Anwendung in diesem Fall nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Herzinsuffizienz

Glucocorticoide können zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz führen. Für die Anwendung sollte deshalb eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Wachstumsalter

Die Anwendung im Wachstumsalter erfordert eine strenge Indikationsstellung.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Für den Menschen liegen keine Hinweise auf ein teratogenes Risiko vor, doch sind interuterine Wachstumsstörungen nicht auszuschließen. Erfolgt eine Dauerbehandlung am Ende der Schwangerschaft, so ist mit einer Nebennierenrindenatrophie des Neugeborenen zu rechnen, weshalb bei diesem eine ausschleichende Substitutionstherapie erfolgen muss.  
Glucocorticoide gehen in die Muttermilch über. Obwohl dadurch keine schädigenden Effekte bei Säuglingen festgestellt wurden, sollte bei der Anwendung höherer Dosen abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Nichtsteroidale Antiphlogistika

Die Wahrscheinlichkeit für gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen wird erhöht.

Nichtsteroidale Antiphlogistika anzeigen

  Antihypertensiva z. B. Betablocker

Glucocorticoide können einen bestehenden Bluthochdruck verstärken.

Antihypertensiva z. B. Betablocker anzeigen

  Diuretika

Durch Diuretika kommt es zu einer vermehrten Kaliumausscheidung (Ausnahme: kaliumsparende Diuretika).

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  ACE-Hemmer

Durch die Kombination von Glucocorticoiden mit ACE-Hemmern wird das Risiko der ACE-Hemmer für die Entstehung von Blutbildveränderungen erhöht.

ACE-Hemmer anzeigen

  Antikoagulantien

Die Wirkung von Cumarin-Derivaten kann sowohl verstärkt als auch abgeschwächt werden. Eine Dosisanpassung ist ggf. nötig.

Antikoagulantien anzeigen

  Herzglykoside

Glucocorticoide können einen Kaliummangel verursachen, durch den herzwirksame Glykoside stärker wirken.

Herzglykoside anzeigen

  Antidiabetika

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

Antidiabetika anzeigen

  Östrogene


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  Laxantia

Durch Laxantien kann der Kaliumverlust verstärkt werden.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Glucocorticoide haben die höchste entzündungshemmende Wirksamkeit von allen Stoffen, die heute verfügbar sind.

Methylprednisolon gehört zur Gruppe der synthetischen Glucocorticoide. Der Wirkstoff bindet an cytosolische Rezeptoren, wodurch ein Hormon-Rezeptor-Komplex entsteht. Cytosolische Glucocorticoid-Rezeptoren finden sich in nahezu allen Geweben. Zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) gelangen als Homodimer in den Zellkern. Die Wirkung wird im Wesentlichen über 2 Mechanismen vermittelt:
  • Bei der Transaktivierung beeinflusst der aktivierte Glucocorticoid-Rezeptor durch Bindung an sogenannte glucocorticoid-response-elements (GRE) in der Promotor-Region von Genen direkt als Transkriptionsfaktor die Expression von Genen wie z. B. des Phospholipase-A2-Hemmproteins Lipocortin und wirkt dadurch antiinflammatorisch.
  • Bei der Transrepression werden antiinflammatorische und immunsuppressive Effekte durch eine Hemmung von Zielgenen wie z. B. die Hemmung der Synthese von Interleukinen (IL1, IL-5 und IL-6), weiteren Zytokinen wie z. B. TNF-alpha, Enzymen wie z. B. Phospholipase A2 und Cyclooxygenase 2 sowie Leukotrienen aus Leukozyten erreicht. Diese Hemmung von Zielgenen wird -vereinfacht ausgedrückt- durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren NFκB (gesprochen „en-ef-kappa-be“, NF = „nuclear factor“) und AP-1 (AP = „activating poteine“) erreicht. Der genaue Mechanismus ist viel komplexer und sei hier nur kurz angedeutet: Normalerweise aktivieren z. B. bei entzündlichen Prozessen von der Zelle aufgenommene Zytokine den Transkriptionsfaktor NFκB, der in den Zellkern wandert und dort dann die Genexpression verändert. Dadurch werden zelluläre Signalwege der Immunantwort, Zellproliferation und Zelltod beeinflusst.  Durch Glucocorticoide aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren führen im Zellkern allerdings zur Bildung von IκB, einem Inhibitor von NFκB. Bei Bindung von IκB an NFκB über die eigentliche Bindungsstelle der Zytokine kann NFκB nicht mehr in den Zellkern gelangen, die veränderte Genexpression unterbleibt.
  • Bei Injektion sehr hoher Dosen ist häufig auch ein weiterer, sofort eintretender nicht-genomischer Effekt über vermutlich membranständige Rezeptoren zu beobachten, der in Notfallsituationen ausgenutzt wird.

Methylprednisolon gehört zu den mittelstark wirksamen Glucocorticoiden (Gruppe II), wobei die glucocorticoide Wirkung überwiegt (relative glucocorticoide Potenz 4, relative mineralocorticoide Potenz 0,6).
Da alle Zellen den gleichen Glucocorticoidrezeptor besitzen, bedeutet eine höhere pharmakologisch erwünschte Wirkung auch entsprechend erhöhte Nebenwirkungen, da es bisher noch nicht gelungen ist, die gewünschten glucocorticoiden Wirkungen von den Nebenwirkungen zu trennen.
Durch die Bindung an den Glucocorticoidrezeptor können folgende Wirkungen ausgelöst werden:
  • Verstärkung der lipolytischen Wirkung der Catecholamine
  • Förderung der Gluconeogenese durch vermehrten Eiweißabbau; dadurch Erhöhung des Blutzuckerspiegels und damit vermehrte Glykogensynthese in der Leber.
  • Natriumretention und vermehrte Sekretion von Kalium (mineralocorticoide Wirkung) und Calcium
  • Hemmung der Cortisolbiosynthese durch einen negativen Rückkopplungs-Mechanismus
  • Proliferationshemmung von T-Lymphozyten (immunsuppressive Wirkung)
  • Hemmung der Fibroblastenvermehrung und der Kollagenbiosynthese (antiproliferativer Effekt)
  • Hemmung der spezifischen und unspezifischen Abwehr (antientzündliche Wirkung)
  • Verbesserte Mikrozirkulation im Schock durch verbesserte Wirkung der Catecholamine
  • Erhöhung der Thrombozytenzahl im Blut
  • Verminderung der Gonadotropinfreisetzung und damit Abnahme der Gonadenfunktion
  • Psychotrope, euphorisierende oder auch depressive Wirkung
  • Erhöhung der Erregbarkeit des Gehirns und Senkung der Krampfschwelle
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Patientenhinweis

Da die physiologische Cortisolausschüttung am Morgen am höchsten ist (zirkadiane Rhythmik), liegt in dieser Zeit eine höhere Toleranz des Organismus gegenüber Glucocorticoiden vor und es kommt zu weniger Nebenwirkungen. Deshalb sollte die Einnahme der größten Dosis morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr erfolgen.

Insbesondere hohe Dosen über längere Zeit können eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken. Beim plötzlichen Absetzen kann es zu einer sekundären Nebennieren-Insuffizienz kommen. Dieser Zustand kann über Monate nach der Beendigung der Therapie anhalten. Es soll ausgeschlichen werden.
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Dosierung

Die Behandlung sollte möglichst innerhalb von 3-5 Tagen nach Beginn des akuten MS-Schubs begonnen werden. Wegen der circadianen Rhythmik der endogenen Glucocorticoid-Produktion und zur Vermeidung von Schlafstörungen während der Therapie sollte die Behandlung morgens erfolgen. Die Therapie sollte unter Magenschutz- und Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Weiterhin sind Blutdruck, Elektrolyte und der Blutzucker regelmäßig zu kontrollieren.

Nach den derzeitigen Leitlinien -jedoch entgegen der Fachinformation- wird die Therapie bei weiter fortbestehendem Schub bis zu 10 Tagen fortgesetzt. Ist der akute Schub auch zwei Wochen nach Beendigung der initialen i.v.-Glucocorticoid-Therapie nicht beendet, wird eine ultrahochdosierte Pulstherapie mit 2000 mg Methylprednisolon /Tag für weitere 3-5 Tage angeschlossen.

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