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          < Olmesartan + Amlodipin >

Olmesartan + Amlodipin

   

Wirkmechanismus

Olmesartan: Blutdrucksenkend durch Blockade der AT1-Rezeptoren und damit Blockade der Angiotensin-II-Wirkung
Amlodipin: Calciumkanalblocker; blutdrucksenkend durch Blockade des L-Typ Calciumkanals und durch Dilatation koronarer und peripherer Blutgefäße

Anwendung

Essentielle Hypertonie beim Erwachsenen

ACE-Hemmer werden sowohl in der Nationalen Versorgungsleitlinie KHK als auch in der Leitlinie zur arteriellen Hypertonie empfohlen. Patienten mit KHK und eingeschränkter systolischer links-ventrikulärer Funktion sollen aufgrund der belegten Senkung der Morbidität und Sterblichkeit mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, wenn dieser vertragen wird. Auch bei Hypertonie, die mit Niereninsuffizienz einhergeht, sind ACE-Hemmer zu bevorzugen. Kombinationen sind vor allem mit Thiazid-Diuretika und Calciumkanalblockern empfohlen.

Hypertonie
Die arterielle Hypertonie ist ein Krankheitsbild, bei dem der Blutdruck chronisch erhöht ist. In Deutschland beträgt die Prävalenz für Frauen etwa 30 % und liegt bei Männern mit etwa 33 % etwas höher. In der Altersgruppe 65 Jahre und älter sind etwa 64 % der Frauen und 65 % der Männer betroffen.
Man kann bei der Hypertonie zwischen primärer oder essenzieller und sekundärer Hypertonie unterscheiden. Für die essenzielle Hypertonie lassen sich keine exakten pathomechanistischen Erklärungen finden, auch wenn metabolische Veränderungen am Gefäßendothel diskutiert werden. Die sekundäre Hypertonie ist dahingehend gut zu greifen, da die Hypertonie Folge einer primären Grunderkrankung ist und den Hypertonus bedingt. Ursachen können:
  • Nierenerkrankungen (z. B. Nierenarterienstenose)
  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperaldosteronismus oder Hypercortisolismus)
  • oder auch psychiatrische Grunderkrankungen (z. B. Angststörungen) sein.
Die Hypertonie ist meist kein alleinstehendes Krankheitsbild, sondern steht in Beziehung zu weiteren kardiovaskulären Ereignissen wie Koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Niereninsuffizienz. Um diese (Folge-) Erkrankungen zu behandeln und ihnen vorzubeugen, werden Antihypertonika auch eingesetzt.

Klassifikation
Die Klassifizierung, ab wann von arterieller Hypertonie gesprochen wird und diese behandlungsbedürftig ist, hängt vom individuellen kardiovaskulären Risiko des Patienten ab. In der folgenden Tabelle ist eine Klassifikation der Deutschen Hochdruckliga für die arterielle Hypertonie angegeben, bei der die Grenzen aber als flexible Richtwerte angesehen werden sollen.

Kategorie
Systolisch (mmHg)
Diastolisch (mmHg)
Optimal
< 120
< 80
Grad 1
140-159
90-99
Grad 2
160-179
100-109
Grad 3
> 180
> 110
Isolierte systolische Hypertonie
> 140
< 90

Die Therapiebedürftigkeit eines Patienten richtet sich nicht ausschließlich nach den reinen Blutdruckwerten, sondern vielmehr nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko, in welches Begleiterkrankungen oder weitere Risikofaktoren, bzw. Lebensgewohnheiten einfließen. Risikofaktoren sind z. B. männliches Geschlecht, Alter, Rauchen, Hyperlipidämie, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Interessant und beim Vergleich von Blutdruckmesswerten stets zu berücksichtigen ist, wie die Messung erfolgt ist. Bei Messung in der Praxis sind die Werte meist höher als bei häuslicher Messung oder Messung ohne anwesendes medizinisches Personal (sogenannter „Weißkittel-Hochdruck“). Die Werte können sich hier um bis zu 5 bis 20 mm Hg unterscheiden.


Zielwerte
Laut deutscher Leitlinie zur Hypertonie (2023) wird ein systolischer Blutdruck von unter 140 mmHg angestrebt, wobei individuelle Gründe bestehen können, um von diesem Zielwert abzuweichen. Im Verlauf der Therpaie sollte die Therapiestrategie regelmäßig neu evaluiert werden, da sich die individuellen Situationen im Laufe der Zeit verschieben können.
Grund für all diese Maßnahmen ist, dass die arterielle Hypertonie ein wichtiger Risikofaktor u. a. für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz und des chronischen Nierenversagens ist.

In der SPRINT-Studie (2015) stellte sich ein (mit intensivierter Therapie erreichter) systolischer Blutdruck von unter 120 mm Hg als vorteilhaft heraus, die Messungen erfolgten allerdings ohne medizinisches Personal, daher sind die Werte nicht ohne weiteres zu übernehmen. Auch im Hinblick auf Langzeitfolgen der intensivierten Therapie mit mehreren Antihypertonika (Nierenschäden, kognitive Probleme) und für besondere Patientengruppen (z. B. Diabetiker) sind noch Fragen offen.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei einem Patienten mit einem leichten Hypertonus ohne weitere Risikofaktoren wird zunächst versucht werden, mittels "Lifestyle-Interventionen", also einer Beeinflussung der Lebensgewohnheiten, eine Senkung des Blutdrucks zu erreichen. Hierbei haben sich als sehr effektive Maßnahmen Gewichtsreduktion, regelmäßiger Ausdauersport sowie die Reduktion der Kochsalz- und Alkoholzufuhr erwiesen. Aber auch das Aufgeben des Rauchens und die Umstellung der Ernährung scheinen einen positiven Effekt auf einen bestehenden Hypertonus zu haben. Erst wenn diese Maßnahmen keinen adäquaten Effekt zeigen oder wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert.

Medikamentöse Therapie
In der Therapie werden neben der Änderung des Lebensstils die folgenden Arzneimittel als Mittel der ersten Wahl eingesetzt: ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorantagonisten (ARB), Calciumkanalblocker, thiazidartige Diuretika oder Thiazide.
Betablocker gehören zur ersten Wahl bei kardialer Indikation (KHK, HI) oder Schwangerschaft bzw. Schwangerschaftsplanung.
Für alle genannten Arzneimittelgruppen der ersten Wahl wurde der Nachweis erbracht, dass sie die Sterblichkeit senken. In der deutschen Leitlinie zur Hypertonie wird aufgeschlüsselt, unter welchen Bedingungen welches Antihypertensivum empfohlen wird.
Bei der Auswahl des am besten geeigneten Antihypertonikums sollten unter anderem auch die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der verschiedenen Arzneimittel und der unterschiedliche Einfluss auf vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden. Eine Monotherapie sollte nur bei Hypertonie Grad 1 und geringem kardiovaskulärem Risiko bzw. Gebrechlichkeit angewendet werden. Bei hohem kardiovaskulärem Risiko sollte auch bei Grad 1 direkt mit einer Kombinationstherapie begonnen werden. Dies gilt auch für Grad 2 und 3. Hierbei muss neben den eben genannten Punkten auch auf die Effizienz und die Verträglichkeit einer Kombination geachtet werden. Fixkombinationen sind zu bevorzugen, da sie die Compliance der Patienten verbessern.

Für Komorbidität gelten folgende Empfehlungen:
  • Nach Schlaganfall: bevorzugt Calciumkanablocker oder ACE-Hemmer; thiazidartige Diuretika
  • Bei Herzinsuffizienz: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, Betablocker (symptomatisch Diuretika)
  • KHK: bevorzugt Betablocker, ACE-Hemmer/ARB, Calciumkanalblocker
  • Diabetes: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, Calciumkanalblocker
  • Niereninsuffizienz: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, dann Schleifendiuretikum

Folgende Kombinationen werden nicht empfohlen:
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonist (Hyperkaliämiegefahr)
  • Nicht-Dihydropyrimidin-Calciumkanalblocker und ARB (Bradykardiefahr)
  • Diuretikum und Betablocker bei metabolischem Syndrom

Alle anderen Kombinationen sind möglich, aber weniger gut untersucht.
Trotz der guten therapeutischen Möglichkeiten wird bei einem großen Teil der Hypertoniker durch inadäquate Dosierung oder Dosierintervalle der Blutdruck unzureichend eingestellt. Daneben gibt es viele Hypertonie-Erkrankte, bei denen der Therapiebedarf sogar unerkannt bleibt. Dies zeigt, dass die pharmazeutische Betreuung bei Patienten mit Bluthochdruck besonders wichtig ist.

Nebenwirkungen/Compliance
Entscheidend ist in diesem Indikationsfeld die Verbesserung der Therapietreue, der so genannten Compliance, weswegen eine partizipative Therapieentscheidung getroffen werden sollte. Die Compliance ist besonders gefährdet, da Hypertoniker einen geringen Leidensdruck haben. Sie fühlen sich gesund, und gerade durch die wirksame Therapie mit z. B. Betablockern nimmt ihr subjektives Leistungsvermögen ab. Die Therapieeinsicht muss also verbessert werden, da die Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen, für den Patienten existenziell bedrohlich ausfallen können. Gerade das Wissen um diese Folgeerkrankungen kann aber zu einer Verdrängung durch den Patienten führen, die mit einer Nichteinnahme der Medikamente einhergeht. Das bedeutet natürlich nicht, dass dem Patienten die Folgeerkrankungen verschwiegen werden sollten.
Neben der Nichteinsicht der Therapienotwendigkeit ist die Angst vor oder das tatsächliche Auftreten von Nebenwirkungen eine wichtige Ursache für die Non-Compliance. Daher sollte ein Patient bei der Erstverordnung eines Blutdruckmittels über die häufigsten Nebenwirkungen und über die Tatsache, dass diese meist nur zu Beginn der Therapie auftreten, informiert sein. Darüber hinaus sollten Schilderungen von Nebenwirkungen auf jeden Fall ernst genommen werden, da es sonst zu einem unkontrollierten Absetzen des Arzneimittels durch den Patienten kommen kann. Auch hier sollte der Patient dahingehend informiert werden, dass ein abruptes Absetzen bei bestimmten Antihypertensiva wie Betablocker, Antisympathotonika (Clonidin und Verwandte) oder Calciumkanalblocker durch entsprechende Reboundeffekte zum Teil lebensbedrohlich sein kann. Vielmehr sollte bei Unverträglichkeiten, sofern nicht lebensbedrohlich, immer ausschleichend abgesetzt werden. Ferner sollten die Ziele einer sinnvollen pharmazeutischen Betreuung darin bestehen, die Einnahme der Medikamente zu überwachen, mit dem Patienten gemeinsam Therapieziele aufzustellen, und ihn zu befähigen, seinen Therapieerfolg selbst durch Blutdruckmessungen zu kontrollieren.

Eine weitere Problemstellung ergibt sich durch den Patienten selbst. Bei vielen Hypertonikern handelt es sich um ältere Personen, welche häufig an weiteren Erkrankungen leiden. Auch diese werden zum Teil medikamentös therapiert, so dass die Einnahme von 8 oder mehr Präparaten pro Tag keine Seltenheit ist. Kombipräparate sind hier zu bevorzugen, da sie die Compliance verbessern. Eine solche Polypharmakotherapie birgt aber massive Gefahren in sich, denn die unterschiedlichen Wirkstoffe können auf verschiedenste Art und Weise miteinander interagieren.
Daher stellt das Erkennen von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, zusammen mit der ärztlichen Auswahl eines gut verträglichen Therapieregimes, einen weiteren wichtigen Teil der pharmazeutischen Betreuung dar.

Dosierung

1 x täglich eine Tablette peroral:
  • 20 mg Olmesartan (als Medoxomil) + 5 mg Amlodipin (als Besilat)
  • 40 mg Olmesartan (als Medoxomil) + 5 mg Amlodipin (als Besilat)
  • 40 mg Olmesartan (als Medoxomil) + 10 mg Amlodipin (als Besilat)
Bei Patienten mit mäßiger Leber- oder Nierenschädigung liegt die zulässige Maximaldosis bei 20 mg Olmesartan.

Patientenhinweis

Der Patient sollte ausreichend trinken, um einem Flüssigkeitsmangel vorzubeugen.
Wird während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Therapie unverzüglich zu beenden. Wenn notwendig muss ein Antihypertensivum mit gesicherter Nichttoxizität für Schwangere wie Metoprolol angewendet werden.

Nebenwirkungen

  Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen

Schwindel und Müdigkeit können dadurch entstehen, dass das Gehirn wegen des gesenkten Blutdrucks weniger stark durchblutet wird.
Der Antihypertonika-assoziierte Kopfschmerz wird durch eine Dilatation der meningealen Blutgefäße verursacht.

  Husten, Bronchitis, Rhinitis

Trockener Husten wird unter der Therapie mit AT1-Rezeptorantagonisten seltener beobachtet als unter ACE-Hemmer-Therapie, da ACE-Hemmer den Bradykininabbau unterbinden. Bradykinin ruft den für ACE-Hemmer typischen trockenen Husten hervor. Hinzu kommen durch die Kombination mit Amlodipin allgemeine Atemstörungen wie Dyspnoe oder Bronchospasmen.

  Orthostatische Hypotonie, Tachykardie

Sowohl die Orthostatische Hypotonie wie auch die Tachykardie sind Folge der gefäßerweiternden Wirkung. Die Tachykardie beruht auf einer reflektorischen Sympatikus-Aktivierung.

  Angioödem, Pruritus

Das Angioödem ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung, bei dem es sowohl zu einem Anschwellen der Schleimhäute des Mund-Rachenraums, als auch des Gastrointestinaltraktes kommt. Besonders schwerwiegend sind dabei Schwellungen der Zunge und des Kehlkopfbereichs, da es dadurch zu einem Verlegen der Atemwege mit der Gefahr des Erstickens kommt.
Diese Angioödeme treten vor allem zu Beginn der Therapie auf. Diese Nebenwirkung kommt unter ACE Hemmer aber auch AT1-Antagonisten vor, wobei sie bei ACE Hemmern deutlich häufiger auftritt (gelegentlich vs. selten bis sehr selten).

  Ödeme, Flush

Die gefäßerweiternde Eigenschaften der Calciumantagonisten führen zu einem erhöhten Filtrationsdruck in den peripheren Geweben, wodurch der Ausstrom von Flüssigkeit ins Gewebe zunimmt. Da aber die Resorptionskapazität unverändert bleibt, kommt es zur Bildung von Ödemen. Diese führen zu Knöchelschwellungen, welche dosisabhängig auftreten und nach Absetzen der Medikation reversibel sind.
Diese Nebenwirkung ist der häufigste Grund für das Abbrechen der Therapie.

  Gastrointestinale Störungen

Das Auftreten von gastrointestinalen Beschwerden kann durch eine Hyperkaliämie bedingt sein. Diese kann sowohl zu Diarrhöen, aber auch Obstipation sowie zu Übelkeit und Erbrechen führen. Wenn auch wesentlich seltener als bei ACE Hemmern, kann es zum Angioödem kommen, welches sich auch gastrointestinal manifestieren kann.

  Athralgie, Schwellung der Gelenke, Muskelspasmen

Unter dem Einsatz von AT1-Antagonisten kann es zu Rücken- und Muskelschmerzen kommen. Die Ursache hierfür ist nicht wirklich bekannt. Allerdings kann bei Patienten, die eine Hyperkaliämie entwickeln hierin die Ursache liegen, da diese eine Muskelschwäche aber auch neurologische Probleme mit sich bringen kann.

  Erhöhung des Harnstoffspiegels

Die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldorsteron-Systems kann bei veranlagten Personen zur Veränderung der Nierenfunktion führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, traten unter Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorantagonisten Oligurie, Azotämie (Anstieg Stickstoffhaltiger Verbindungen im Blut) und akutes Nierenversagen auf.

  Erkrankungen der Haut

Unter Anwendung von Olmesatan + Amlodipin kommt es zu verschiedenen Hauterkrankungen. Dazu gehören Erytheme, Juckreiz (Pruritus), Dermatitiden und eine vermehrte Schweissbildung (Hyperhidrosis).

Kontraindikationen

Instabile Angina pectoris, akuter Herzinfarkt, Schock

Bei der Anwendung von Calciumantagonisten bei Patienten mit akuten Koronarsyndrom (akute Angina pectoris, Herzinfarkt) kann es zu einem sogenannten Steal Phänomen kommen. Durch die Dilatation der gesunden Koronarien wird das Blut in diese Gefäße wegen des geringeren Flusswiderstandes umgeleitet. Dadurch erhalten die erkrankten Koronarien weniger Blut zugeteilt, wodurch der mögliche und vor Allem benötigte Perfusionsdruck abfällt und dadurch die poststenotischen ischämischen Areale eine zusätzliche Minderdurchblutung erfahren. Darüber hinaus kann eine zu starke Blutdrucksenkung eine reflektorische Tachykardie auslösen, welche den myokardialen Sauerstoffbedarf erhöht und dadurch die pectanginösen Beschwerden verstärken kann.

Beidseitige Nierenarterienstenose

Bei beidseitiger Nierenarterienstenose ist die Gefahr eines Nierenversagens unter AT1-Rezeptorantagonisten-Therapie erhöht. Ursächlich hieran ist, dass durch die Stenose eine Minderperfusion der Niere vorliegt, welche durch eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems gegenreguliert wird. Wird nun dieses durch Gabe von AT1-Antagonisten gehemmt, kommt es zu einer Minderperfusion, der nicht mehr entgegen reguliert werden kann. Wenn dieser Zustand länger andauert, kommt es zur Ausbildung einer Niereninsuffizienz und im schlimmsten Fall zum Nierenversagen. Es besteht auch die Möglichkeit eines starken Blutdruckabfalls.

Aorten-und Mitralklappenstenose

Die Anwendung kann unter ständiger Überwachung durchgeführt werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Ist der hohe Blutdruck auf eine verminderte Wasser- und Natriumausscheidung durch primären Hyperaldosteronismus zurückzuführen, haben Sartane keine bessernde Wirkung. Primärer Hyperaldosteronismus entsteht durch autonome Aldosteronproduktion durch z. B. einen Nebennierenrindentumor.
Bei sekundärem Hyperaldosteronismus, verursacht durch Überstimulation der Aldosteronproduktion z. B. durch Angiotensin, sind Sartane dagegen gut wirksam.

Cholestase

Olmesartan wird zu einem großen Teil über die Galle ausgeschieden.

Niereninsuffizienz

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder

Es liegen keine Daten zur Therapiesicherheit bei Kindern vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Olmesartan: Von dieser Substanz ist bekannt, dass sie beim Menschen fetotoxisch wirken kann, wenn sie im 2. oder 3. Trimenon eingenommen wird. Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem wirken, können Nierenversagen beim Feten und beim Neugeborenen verursachen. Wird während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Therapie so schnell wie möglich zu beenden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch des Menschen übergeht, die Substanz konnte aber in der Milch laktierender Ratten gefunden werden.

Amlodipin: Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.


Antihypertensiva anzeigen

  Kaliumretinierende Arzneimittel z. B. Spironolacton

ACE Hemmer, Renin-Antagonisten und AT1-Antagonisten haben durch ihren Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron System einen antialdosteronergen Effekt und damit eine Kalium-retinierende Wirkung. Durch die Kombination mit anderen antialdosteronergen Wirkstoffen kann es zu einer unter Umständen lebensbedrohlichen Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels kommen.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Diarrhöen, aber auch Obstipation und Bradykardie führen.
Typisch sind auch neurologische Erscheinungen wie Gefühlsstörungen (Parästhesien), wie Kribbeln der Extremitäten und pelziges Gefühl auf der Zunge.

Kaliumretinierende Arzneimittel z. B. Spironolacton anzeigen

  NSAID

NSAID können die antihypertensive Wirkung vermindern. Zusätzlich kann in dieser Kombination die Nierenfunktion von Patienten mit vorgeschädigter Niere weiter verschlechtert werden. Ursächlich für diese Wechselwirkung ist die verminderte Prostaglandinsynthese. Prostaglandine haben einen nephroprotektiven Effekt indem sie einen Antagonismus zu vasokonstriktorischen Reizen (aktiviertes RAAS, Sympathikusaktivierung) vollführen. Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese hebt diesen protektiven Antagonismus auf.

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  Lithium


Zu Lithium wechseln

  Antacida

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartan + Amlodipin mit Antazida (Aluminiummagnesiumhydroxid) zeigte eine verringerte Aufnahme von Olmesartan + Amlodipin, die zu einer Wirkminderung führt.

Antacida anzeigen

  Starke CYP3A4-Inhibitoren z. B. Itraconazol

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

Starke CYP3A4-Inhibitoren z. B. Itraconazol anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren anzeigen

Strukturformel

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Wirkmechanismus

Olmesartan:
Angiotensin II ist eine der am stärksten blutdrucksteigernden Substanzen im Körper. Über das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem wird im Körper der Kreislauf, das Blutvolumen und der Blutdruck geregelt. Angiotensin wird gebildet infolge der Freisetzung von Renin in der Niere. Renin wird bei verminderter Perfusion der Niere, Hypovolämie und Natriummangel abgegeben und spaltet im Blut Angiotensinogen zu Angiotensin I. Dieses wird durch das Angiotensin Converting Enzyme, kurz ACE, zu Angiotensin II, der wirksamen Form umgewandelt. Angiotensin II wiederum bewirkt in der Nebennierenrinde die Freisetzung von Aldosteron, das die Natrium- und Wassersekretion senkt und die Kaliumsekretion steigert.
Angiotensin II wirkt zum einen direkt durch Sympathikusaktivierung, zum anderen indirekt durch Freisetzung von Catecholaminen und Noradrenalin sehr stark blutdrucksteigernd. Die Vasokonstriktion kommt durch einen vermehrten Einstrom von Calcium in die glatten Muskelzellen zustande. Auch die Natrium- und Wasserretention durch Aldosteron wird durch einen höheren Angiotensin-II-Spiegel verstärkt. Zudem bewirkt es eine Wachstumsförderung, was zu Hypertrophie des Herzens führen kann.
Das Angiotensin Converting Enzyme ist jedoch nicht der einzige Weg, über den Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt werden kann. Weitere Enzymsysteme (wie z. B. die Chymase) sind ebenfalls für die Umwandlung verantwortlich. Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es daher zum so genannten Angiotensin-Escape-Phänomen kommen, d. h. dass trotz Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyme wirksame Mengen von Angiotensin II gebildet werden. Dieses Phänomen wird durch AT1-Rezeptorenblocker und Renininhibitoren umgangen.
Die genannten Wirkungen beziehen sich auf die Wirkung am AT1-Rezeptor. Daneben gibt es den AT2-Rezeptor, dessen Stimulierung vasodilatierende und wachstumshemmende Effekte hervorruft.

Im Gegensatz zu ACE-Hemmern wie Captopril hemmen AT1-Rezeptorenblocker nur die Wirkungen des Angiotensin II am AT1-Rezeptor. Durch diesen Einsatz im späteren Abschnitt der Reaktionskette werden stärkere Effekte erzielt, die zudem gezielter wirken. Durch Blockade der AT1-Rezeptoren steht mehr Angiotensin II zur Reaktion mit AT2-Rezeptoren zur Verfügung, so dass deren vasodilatierender und proliferationshemmender Effekt stärker ausgeprägt ist.
Weiterhin steht unter Therapie mit AT1-Rezeptorenblockern und Renininhibitoren das Angiotensin Converting Enzyme noch zur Umwandlung von Bradykinin zu dessen Abbauprodukten bereit. Bradykinin akkumuliert daher weniger, was dazu führt, dass auch der unter Therapie mit ACE-Hemmern beschriebene Reizhusten seltener beobachtet wird.

Amlodipin:
Als Calcium-Kanal-Blocker bezeichnet man die Stoffgruppe der Dihydropyridine (Nifedipin, Nitrendipin, Amlodipin, Feldodipin, Isradipin, Lacidipin, Manidipin, Nisoldipin, Nilvadipin u. a.), der Benzothiazepine (Diltiazem) sowie der Phenylalkylamine (Verapamil, Gallopamil), die in therapeutisch relevanten Dosierungen den Typ-L-Calciumkanal blockieren. Wegen der Hemmung des Calciumeinstroms wurden die Calcium-Kanal-Blocker früher auch als Calciumantagonisten bezeichnet.

Calcium wirkt intrazellulär als second messenger, es vermittelt z. B. die Kontraktion von Muskelfasern. Seine intrazelluläre Konzentration liegt im Ruhezustand etwa bei etwa 10-8 mol/l, also 10.000-fach unterhalb der extrazellulären Konzentration; bei Öffnung der Calciumkanäle kann sich die Konzentration rasch um den Faktor 1000 erhöhen, woran neben den Calciumkanälen auch Calcium-bindende Proteine, Calciumpumpen und andere Mechanismen beteiligt sind.

Die von den Calcium-Kanal-Blocker angesprochenen L-Typ-Calciumkanäle gehören zu den spannungsabhängigen Ionenkanälen, deren α1-Untereinheit eine transmembranäre Pore darstellt, um Calcium ins Zellinnere passieren zu lassen. Die Bindung der Dihydropyridine, Benzothiazepine und Phenylalkylamine erfolgt stets an der  α1C-Untereinheit, wenn auch an unterschiedlichen Stellen. Weitere assoziierte Untereinheiten modulieren die Kanalfunktion und sorgen für die Verankerung in der Zellmembran. Verschiedene Subtypen des L-Typ-Calciumkanals befinden sich z. B. an Zellen von Skelettmuskeln, glatter Muskulatur, Gehirn, Ohr und Retina. Weiterhin existieren P/Q-, N-, R- und T-Typ-Calciumkanäle, die zur Zeit experimentell als mögliche Zielstrukturen in anderen Indikationen in Frage kommen, z. B. die N-Typ-Calciumkanäle bei chronischen neuropathischen Schmerzen.

Bei Hemmung des Calciumeinstroms durch den L-Typ-Calciumkanal kommt es zur Aufhebung der elektromechanischen Kopplung, d. h. am Herzen wird die Aktivität der calciumabhängigen Myosin-ATPase gesenkt, so dass Energieumsatz und Sauerstoffbedarf reduziert werden und damit der koronare Gefäßwiderstand gesenkt und die Sauerstoffsättigung des koronaren Blutes erhöht werden. Auch der periphere Gefäßwiderstand sinkt, was in der Folge eine Blutdrucksenkung hervorruft und vor allem bei schnell anflutenden Arzneistoffen aus der Gruppe der Dihydropyridine zu einer reflektorischen Sympathikusgegenregulation mit Tachykardie, also erhöhter Herzschlagfrequenz, führen kann.

Therapeutisch können nach Grossman und Messerli drei Generationen unterschieden werden:
  1. Generation: nichtretardierte Darreichungsformen von Nifedipin, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nitrendipin, Verapamil und Diltiazem
  2. Generation: retardierte Darreichungsformen von Nifedipin, Felodipin, Isradipin, Verapamil und Diltiazem
  3. Generation: langwirksame Derivate wie Amlodipin (lange Halbwertszeit), Lercanidipin, Lacidipin und Manidipin (lange Rezeptorbindung)

Die chemisch sehr heterogene Stoffgruppe der Calcium-Kanal-Blocker wird in die drei einleitend genannten Untergruppen mit folgenden pharmakologischen Unterscheidungsmerkmalen eingeteilt:
  • Dihydropyridine: Vorwiegend die glatte Muskulatur peripherer Blutgefäße wird dilatiert, die Effekte am Herzen sind gering, ein negativ inotroper oder chronotroper Effekt kaum messbar. Die Wirkung am Ionenkanal ist spannungsabhängig, wobei Substanzen wie Nisoldipin auch in der Lage sind, im Ruhezustand einen Kanalblock auszulösen. (Inotrop: die Herzschlagkraft betreffend, chronotrop: die Herzschlagfrequenz betreffend)
  • Phenylalkylamine: Sie hemmen frequenzabhängig den Calciumkanal, d. h. nach Übergang in den Ruhezustand können sie sich aus der Bindung lösen. In der Folge wird die Wirkung verstärkt, wenn die Herzschlagfrequenz erhöht wird. Bedeutend sind bei dieser Stoffgruppe dementsprechend die kardialen Wirkungen durch die Absenkung des Plateaus des Aktionspotentials im Myokard (negativ chronotrop, negativ dromotrop, keine Reflextachykardie); die peripheren vasodilatierenden Wirkungen sind schwächer ausgeprägt als bei den Dihydropyridinen. (Dromotrop: die Reizleitung am Herzen betreffend)
  • Benzothiazepine: Die Wirkungen und Mechanismen entsprechen im Wesentlichen denen der Phenylalkylamine, allerdings besteht die Möglichkeit einer negativ inotropen Wirkung mit Auslösung einer Bradykardie, d. h. einer Herzfrequenzverlangsamung.

Je nach Substanzeigenschaften kommen daher antianginöse Effekte durch die Wirkungen an Koronarien, antiarrhythmische Effekte durch negative dromotrope Wirkung (hier nur Phenylalkylamine, Benzothiazepine) und antihypertensive Effekte durch periphere Vasodilatation (auch in Kombination mit anderen Stoffgruppen) in Frage.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Wirkung tritt nach etwa 2 Wochen ein, die maximale Wirkung nach 8 Wochen. Die Kombination mit dem Calciumantagonisten Amlodipin bewirkt eine additive blutdrucksenkende Wirkung. Dabei sollte zunächst die niedrigst dosierte Kombination angewendet werden. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die jeweils nächst höhere Kombinationsdosis gewählt werden. Um Schwankungen des Wirkstoffspiegels zu vermeiden, sollte beachtetet werden, dass die Tablette jeden Tag zu ungefähr der gleichen Zeit eingenommen wird.

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