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          < Primidon >

Primidon

      

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Prodrug von den wirksamen Metaboliten Phenobarbital und Phenylethylmalonamid: Verstärkung der GABA-Wirkung über allosterischen Agonismus am GABAA-Rezeptor; dadurch verlängerte Öffnungszeit des Chloridkanals

Anwendung

Epilepsie

Unter einem epileptischen Anfall versteht man das vorrübergehende Auftreten von objektiven und/oder subjektiven Zeichen einer exzessiven oder synchronisierten Hirnaktivität, die auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruht. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit oder in seltenen Fällen auch bis zum Tode führen (SUDEP = sudden unexpected death in epilepsie). Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.

Die Prävalenz für Epilepsie liegt in Deutschland bei etwa 0,05 %, so dass es derzeit etwa 500.000 bis 600.000 Betroffene gibt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, aber die Inzidenz für das Auftreten von Anfällen ist im frühen Kindesalter und jenseits des 65. Lebensjahres deutlich erhöht (U-förmiger Verlauf).

Man nimmt in der Anfallsklassifikation eine Unterscheidung zwischen fokalem Beginn (in einer Hirnhemisphäre) oder generalisiertem Beginn (in Netzwerkstrukturen beider Hirnhemisphären) vor. Beim fokalen Beginn wird wiederum zwischen dem bewusst erlebten und dem nicht bewusst erlebten Anfall unterschieden. Ein fokal beginnender Anfall kann sich im Verlauf auf beide Hirnhälften ausbreiten und in bilateral tonisch-klonische Anfälle übergehen. Diese werden aber trotzdem weiterhin als fokale Anfälle bezeichnet. Bei beiden Anfallsarten unterscheidet man weiterhin zwischen motorischem Beginn und nichtmotorischem Beginn. Wenn der erste Anfall unbeobachtet war oder der Patient sich nicht daran erinnern kann, spricht man von unbekanntem Beginn.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. Sie können strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, immunvermittelt oder unbekannt sein.
Therapieziel ist eine Anfallsfreiheit oder bestmögliche Anfallskontrolle bei minimalen unerwünschten Wirkungen. Mit Hilfe der Pharmakotherapie kann eine Anfallsfreiheit bei zwei Drittel der Patienten erreicht werden. Bei der eingesetzten Arzneimittelgruppe spricht man heutzutage nicht mehr von Antiepileptikum oder Antikonvulsivum, sondern von Anfallssuppressivum.
Patienten, bei denen man mit zwei Anfallssuppressiva in ausreichend hoher Dosierung keine Anfallsfreiheit erreicht, gelten als pharmakoresistent. In solchen Fällen kann die Entfernung des Anfallsfokus durch Resektion, Diskonnektion oder Laserablation erwogen werden. Sie ist bei etwa 60 % der Patienten erfolgreich. Führen auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Therapieerfolg, besteht die Möglichkeit eine Neurostimulation (Vagusnervstimulation, Tiefe Hirnstimulation oder transkranielle Gleichstromstimulation) durchzuführen oder ketogene Diäten zu testen. Beide Optionen führen jedoch nicht zur Anfallsfreiheit, sondern können nur die Anzahl und Schwere der Anfälle reduzieren.
Bei an Epilepsie erkrankten Personen kommen psychiatrische Erkrankungen als Komorbiditäten 2-5mal häufiger vor als in der allgemeinen Bevölkerung und gehen oft mit kognitiven Einbußen einher, die auch erst durch die Anfallssuppressiva ausgelöst werden können. Bei der Auswahl der eingesetzten Medikamente sollten Komorbiditäten eingezogen werden.

Pharmakotherapie

Fokale Anfälle:
Mittel der Wahl ist Lamotrigin als Monotherapie. Kommt Lamotrigin nicht in Frage, kann Lacosamid oder Levetirazetam eingesetzt werden. Wenn auch diese Medikamente ungeeignet sind, kann als Monotherapie der Einsatz von Eslicarbazepin, Oxcarbazepin (retardiert) oder Zonisamid erwogen werden.

Genetisch generalisierte Epilepsie:
Für Männer und Frauen, bei denen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann, ist Valproinsäure Mittel der Wahl. Danach können Lamotrigin oder Levetirazetam zum Einsatz kommen. Ethosuximid ist Mittel der Wahl, wenn ausschließlich Absencen vorkommen und bei Frauen eine Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Unklassifizierte Epilepsie:
Mittel der ersten Wahl sind Lamotrigin und Levetirazetam sowie Valproinsäure (wenn eine Konzeption ausgeschlossen werden kann).

Frauen, bei denen eine Konzeption nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nach Möglichkeit nur monotherapeutisch und in der niedrigsten möglichen Dosierung therapiert werden. Wenn Lamotrigin und Levetirazetam als Mittel der Wahl nicht in Frage kommen, kann Oxcarbazepin eingesetzt werden. Wenn auch das nicht in Frage kommt, stehen noch Eslicarbazepinacetat, Lacosamid oder Zonisamid zur Verfügung. Wenn Valproinsäure eingesetzt werden muss, weil andere therapeutische Maßnahmen nicht zielführend sind, darf es aufgrund der teratogenen Eigenschaften bis maximal 650 mg und am besten verteilt auf 3-4 Einzelgaben zum Einsatz kommen.

Da es sich bei der Epilepsie um eine chronische Erkrankung mit erheblichen sozioökonomischen und psychosozialen Auswirkungen handelt, die sich auf alle Lebensbereiche auswirkt und Gefahren und Risiken in Freizeit und Beruf mit sich bringt, ist es schwer den Betroffenen ein selbstbestimmtes Leben zu ermöglichen. Um so wichtiger ist eine multiprofessionelle Therapieentscheidung, bei der der Patient und seine Lebensumstände unbedingt eingebunden werden sollten.

Dosierung

Erwachsene:
15 mg/kg Körpergewicht peroral verteilt auf 2-3 Einzeldosen

Kinder:
20 mg/kg Körpergewicht peroral verteilt auf 2-3 Einzeldosen

Patientenhinweis

Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden.
Tritt eine Schwangerschaft ein, soll sofort der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls das Therapieschema zu ändern.
Tabletten nicht im Liegen einnehmen.
Rebound, Toleranz, Abhängigkeit möglich. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Es treten sehr häufig Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Lethargie, Gleichgewichtsstörungen und Ataxie auf. Rauschhafte Zustände zu Beginn der Behandlung werden beschrieben. Bei Kindern und älteren Patienten können paradoxe Reaktionen auftreten. Dies sind unerwartete Reaktionen wie Angst, Erregungszustände oder Schlaflosigkeit.
Diese Nebenwirkungen treten zumeist zu Beginn der Behandlung auf und können durch einschleichende Dosierung vermieden werden.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung eine megaloblastische Anämie auf, selten außerdem Leukopenie und Thrombozytpenie. Die Anämie ist durch Gabe von Folsäure oder Vitamin B12 reversibel.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Leberfunktionsstörungen

  Übelkeit, Erbrechen

Durch einschleichende Dosierung können diese Nebenwirkungen vermindert werden.

  Störungen im Calcium- und Vitamin D-Stoffwechsel

Häufig können Hypokalzämie oder Erhöhung der alkalischen Phosphatase auftreten. Gelegentlich kommen schwere Veränderungen wie Osteoporose oder Rachitis antiepileptica (Demineralisation der Knochen aufgrund von Antiepileptika-Therapie) vor, daher wird die Gabe von Vitamin D vor allem bei Kindern und Schwangeren empfohlen. Vitamin D unterliegt jedoch bei gleichzeitiger Primidon-Therapie einem beschleunigten Metabolismus.

  Akkomodationsstörungen, Doppeltsehen

Die Nebenwirkungen treten zumeist zu Beginn der Behandlung auf und gehen dann zurück.

  Schulterbeschwerden, Handverkrümmung

Intermittierende Schulterbeschwerden treten gelegentlich auf.
Sehr selten kommt es zur sogenannten Dupuytren´schen Kontraktur, einer Verkürzung der Handinnensehnen, die zu einer Verkrümmung der Hand und der Finger führt.

  Exanthem

Häufig kommt es zu einem Exanthen ohne allergische Begleiterscheinungen.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es vereinzelt kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

Kontraindikationen

Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Psychopharmaka

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.
In der akuten Vergiftungssituation ist die Anwendung zentral dämpfender Substanzen daher zumeist kontraindiziert.
Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Schwere Herzmuskelschäden

Atemwegserkrankungen mit Dyspnoe

Barbiturate können atemdepressiv wirken. Da Primidon u. a. zu Phenobarbital verstoffwechselt wird, sollte es nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Porphyrie

Es handelt sich um eine Hämsynthesestörung, wodurch größere Mengen von Porphyrinen im Urin ausgeschieden werden oder sich im Gewebe ablagern.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit (Kommentar beachten!)

Das Antiepileptikum darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Wenn die Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte nur eine Monotherapie durchgeführt werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig überwacht werden. Während der gesamten Schwangerschaft, vor allem aber zwischen dem 20. und 40. Tag, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um das Fehlbildungsrisiko zu erniedrigen.
Die Therapie sollte jedoch nicht ohne ärztliche Überwachung abgebrochen werden, da das Risiko für das Kind durch epileptische Anfälle hoch ist.
Es empfiehlt sich, während der Schwangerschaft zusätzlich Folsäure einzunehmen, weil durch Enzyminduktion ein größeres Risiko für Folsäuremangel besteht. Bei Neugeborenen, die im Mutterleib Barbituraten ausgesetzt waren, wurden Vitamin-K-abhängige Gerinnungsstörungen beobachtet, daher sollte die Schwangere in den letzten 4 Wochen der Schwangerschaft Vitamin K einnehmen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Wirkung und Nebenwirkungen werden verstärkt.

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

  Weitere Antikonvulsiva

Primidon kann durch Enzyminduktion die Plasmaspiegeln von Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Lamotrigin, Clonazepam und Diazepam abschwächen.
In Einzelfällen wurde eine widersprüchliche Reaktion bei Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Clonazepam und Diazepam beschrieben, deren Konzentration sich erhöhte.

  MAO-Hemmstoffe z. B. Moclobemid

MAO-Hemmer können den Barbituratmetabolismus hemmen und somit zu einer verstärkten Wirkung führen.

Zu Moclobemid wechseln

  Antikoagulantien


Antikoagulantien anzeigen

  Herzglykoside z. B. Digitoxin


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  Orale Kontrazeptiva

Durch die Induktion von CYP-Enzymen kommt es auch hier zur Wirkungsabschwächung.

Orale Kontrazeptiva anzeigen

  Valproinsäure

Diese Wechselwirkung äußert sich in einer verstärkten Sedierung. Bei Kombinationstherapie sollten die Patienten daher sorgfältig überwacht werden und falls nötig die Phenobarbital- bzw. Primidondosis verringert werden.

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  Vitamin D

Es wird die Gabe von Vitamin D vor allem bei Kindern und Schwangeren empfohlen. Vitamin D unterliegt bei gleichzeitiger Primidon-Therapie einem beschleunigten Metabolismus.

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Substrate anzeigen

  Alkohol

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Der Neurotransmitter Gammaaminobuttersäure (GABA) entfaltet am GABA-Rezeptor eine reizweiterleitungshemmende Wirkung, da GABA in der Lage ist, Chloridanionen zum Einstrom in die Zelle zu verhelfen, wodurch das postsynaptische Membranpotential entsprechend der Ladung des Chloridions weiter ins Negative läuft. Es kommt damit zur Hyperpolarisation (das Membranpotential liegt im unerregten Zustand im negativen Bereich), so dass eine Depolarisation der Zelle und damit die Reizweiterleitung erschwert wird.
Die Barbiturate sind in der Lage, am GABAA-Rezeptor allosterisch zu binden und den inhibitorischen Effekt von GABA zu verstärken. Anders als die Benzodiazepine erhöhen sie nicht die Offenwahrscheinlichkeit des Chloridkanals, sondern sorgen für eine längere Öffnungszeit des Chloridkanals und somit für eine Hyperpolarisation der entsprechenden Nervenzelle. Durch diese Hemmung der Reizweiterleitung wird die Ausbreitung der Übererregung von zentralen Neuronen gehemmt. Darüber hinaus blockieren Barbiturate wie das Phenobarbital auch AMPA-Rezeptoren, eine Untergruppe der Glutamat-Rezeptoren, wodurch eine Blockierung des erregenden Transmitters Glutamat erfolgt.

Voraussetzung für eine antiepileptische Wirkung ist ein Phenylrest am C5-Atom der Barbitursäure. Die schlafanstoßende Wirkung ist hierdurch vermindert.
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Patientenhinweis

Die Ausschleichphase von Primidon ist in der Regel sehr lang (1-2 Jahre). Primidon wird teilweise zu Phenobarbital verstoffwechselt. Die Einnahme über einen längeren Zeitraum kann zur Toleranzbildung oder Abhängigkeit führen. Plötzliches Absetzen kann Entzugserscheinungen (Angst, Hyperthermie, Krämpfe) und Rebound-Effekte hervorrufen. Die Substanz muss ausgeschlichen werden.
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Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach Alter und Zustand des Patienten.

Patienten sollten mit 60-125 mg/Tag an den ersten 3 Tagen beginnen und über die nächsten Tage bis Wochen bis zur entsprechend notwendigen Dosis auftitriert werden.
Sollten sich Anfälle präferentiell an bestimmten Tagesabschnitten zeigen, kann eine Dosisanpassung an den Anfallsrhythmus erfolgen (größerer Teil der Tagesdosis zu diesem Zeitpunkt).
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte eine Einstellung mithilfe eines therapeutischen Drug Monitorings erfolgen.

Bei oraler Einnahme wird die Dosis auf zwei bis drei Einzeldosen verteilt.
Soll die Therapie beendet werden, muss über 1-2 Jahre ausschleichend dosiert werden, da sonst die Gefahr für stärkere Anfälle bis hin zum Status epilepticus steigt.

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