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Raloxifen

  

Wirkmechanismus

Selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM):
Bindung an intrazelluläre Estrogen-Rezeptoren mit agonistischer Wirkung am Knochengewebe und antagonistischer Wirkung auf Brust- und Endometrium-Gewebe

Anwendung

Osteoporoseprophylaxe bei postmenopausalen Frauen

Die Osteoporose ist eine durch eine Störung des Knochenstoffwechsels entstehende Knochenerkrankung, die in den meisten Fällen zu einer generalisierten Abnahme der Knochenmasse pro Volumeneinheit führt. Infolge der Struktur- und Funktionsveränderungen steigt das Risiko für Knochenbrüche. Sind bereits eine oder mehrere Frakturen in Folge von Osteoporose aufgetreten, spricht man von einer manifesten Osteoporose.

Die WHO zählt die Osteoporose zu den zehn häufigsten chronischen Erkrankungen. Die Prävalenz (auf Grundlage einer erniedrigten Knochendichte) liegt bei postmenopausalen Frauen bei etwa 15 % im Alter von 50-60 Jahren und steigt auf 45 % im Alter von über 70 Jahren. Für Männer liegt sie bei etwa 2,4 % im Alter von 50-60 Jahren und steigt auf 17 % im Alter von über 70 Jahren. Für prämenopausale Frauen liegen für den deutschsprachigen Raum keine ausreichenden Angaben vor.

Osteoporose-bedingte Frakturen gehen mit einer stark eingeschränkten Lebensqualität und einer erhöhten Mortalität einher.
Man unterscheidet primäre und sekundäre Formen. Zu den primären Formen zählen postmenopausale, senile und idiopathische Osteoporose. Die sekundären Formen werden z. B. durch andere Grunderkrankungen, die Einnahme bestimmter Medikamente, z. B. Glucocorticoide, Antiepileptika, Antidepressiva, Protonenpumpenhemmer bei Langzeiteinnahme oder Glitazone, oder Mangelernährung ausgelöst.

Östrogene wirken - wie auch Androgene - stimulierend auf die Osteoblastenaktivität im Knochen. Durch den teilweisen Wegfall der endogenen Östrogensynthese in der Postmenopause kann der Knochenstoffwechsel soweit negativ beeinflusst werden, dass es zur Ausprägung einer Osteoporose kommt. Die mangelnde Osteoblastenaktivität führt zu einer Gleichgewichtsverschiebung zwischen Osteoblasten (Knochen aufbauende Zellen) und Osteoklasten (Knochen abbauende Zellen) zugunsten der Osteoklasten. Als Folge werden die Knochenmikrostruktur und Knochendichte negativ beeinflusst; es treten vermehrt Knochenbrüche auf.

Als Basistherapie kann eine Calcium- und Vitamin D3-Gabe erfolgen, da aufgrund der verringerten Osteoblasten-Aktivität sowohl die Calciumausscheidung erhöht als auch die Calcitriol (Wirkform von Vitamin D3) Bildung erniedrigt ist. Darüber hinaus erfolgt häufig eine Hormonersatztherapie mit Östrogen-Präparaten bzw. SERMs (Selektive Östrogen Rezeptor Modulatoren) oder eine Therapie mit Bisphosphonaten. SERMs und Bisphosphonate stellen dabei die Mittel der Wahl dar, während eine Hormonersatztherapie zur Osteoporoseprophylaxe nur dann zur Anwendung kommen sollte, wenn die Patientin eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber ersteren beiden aufweist.

Dosierung

1 x täglich 60 mg Raloxifenhydrochlorid peroral

Patientenhinweis

Bei einer vergessenen Einnahme sollte diese nicht zusätzlich zu der nächsten Einnahme nachgeholt werden.
Die Einnahme wirkt nicht empfängnisverhütend.

Nebenwirkungen

  Durch Vasodilatation verursachte Hitzewallungen

  Grippeähnliche Symptome, Infektionen, Gelenkschmerzen

  Thrombosen

Grundsätzlich besteht bei einer Hormontherapie ein erhöhtes relatives Risiko für venöse Thromboembolien, da Östrogene die Bildung von Fibrin und Gerinnungsfaktoren fördern. Dabei treten vor allem Venenthrombosen und Lungenembolien auf.
Es wird von einem zwei- bis dreimal so großen Risiko für eine Anwenderin im Vergleich zu einer Nicht-Anwenderin ausgegangen, wobei familiäre und persönliche Faktoren sowie deutliches Übergewicht (BMI > 30kg/m²) das Auftreten fördern. Bei Auftreten der Symptome einer Thromboembolie (schmerzhafte Schwellung eines Beines, Schmerz im Brustkorb, Atemnot) muss die Therapie umgehend eingestellt werden.

  Ödeme

Östrogene weisen eine mineralocorticoide Wirkung auf, die zu einer erhöhten Natrium- und Wasserretention führt. Diese kann zu einer Gewichtszunahme führen.
Insbesondere Patientinnen mit Nierenfunktionstörungen sowie Herz-Kreislauferkrankungen (Herzinsuffizienz, Bluthochdruck) müssen aus diesem Grund sorgfältig beobachtet werden.

  Wadenkrämpfe

  Wiederauftreten eines Schlaganfalls

Kam es schon einmal zu einem Schlaganfall, so scheint das Arzneimittel ein Wiederauftreten eines solchen Ereignisses zu begünstigen.

Kontraindikationen

Hormonabhängige Tumore

Zu den hormonabhängigen Tumoren zählen z. B. Brustkrebs und das Endometriumkarzinom. Ein erhöhter Östrogenspiegel führt bei diesen Tumoren zu einer gesteigerten Proliferation. Da Raloxifen in diesem Zusammenhang noch nicht ausreichend untersucht wurde, sollte es bei diesen Tumoren nicht eingesetzt werden.

Thromboembolien

Eine Hormonersatztherapie ist grundsätzlich mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien verbunden, vor allem Venenthrombosen und Lungenembolien.
Bei bestehenden oder zurückliegenden venösen (z. B. Venenthrombose, Lungenembolie) und arteriellen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt) Erkrankungen darf der Wirkstoff nicht eingesetzt werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Prämenopausale Einnahme

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da bekannt ist, dass sie beim Menschen embryotoxisch und/oder teratogen wirken kann.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Anionentauscher-Harze z. B. Colestyramin

Raloxifen weist nur eine Bioverfügbarkeit von etwa 2 % auf, da es bei der ersten Lebenpassage stark metabolisiert wird. Die biliär sezernierten Metaboliten weisen jedoch eine Wirksamkeit auf und werden in tieferen Dünndarmabschnitten erneut resorbiert.
Ionentauscherharze verringern diesen enterohepatischen Kreislauf und führen damit zu einer deutlichen Wirkabschwächung.

  Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Raloxifen und Warfarin gibt es Hinweise auf eine leichte Verkürzung der Prothrombinzeit. Deshalb sollte die Prothrombinzeit überwacht werden, wenn Warfarin oder andere Cumarinderivate zusammen mit Raloxifen verabreicht werden.


Warfarin  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Raloxifen gehört zur Gruppe der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs). Die Wirkung äußert sich als selektiver agonistischer oder antagonistischer Einfluß auf östrogenempfindliche Gewebe. Die agonistische Wirkung betrifft vor allem den Knochen- und teilweise den Cholesterinstoffwechsel. Darüber hinaus besteht jedoch keine agonistische Wirkung auf Uterus- oder Brustgewebe, so dass die Wirkung sehr selektiv auf die Osteoporoseprophylaxe ausgerichtet ist.
Die zelluläre Wirkung wird schlussendlich analog zu den Östrogenen über intrazelluläre, cytosolische Rezeptoren vermittelt. Nach der Diffusion in das Zellinnere bindet die Substanz an einen cytosolischen Rezeptor. Nach erfolgter Dimerisierung findet eine Translokation in den Zellkern statt, wobei der aktivierte Raloxifen-Rezeptor-Komplex an spezielle Bereiche der DNA bindet. Je nach Rezeptorsubtyp kommt es dann durch Interaktion mit Ko-Aktivatoren oder Ko-Repressoren zu einer gesteigerten bzw. gehemmten Proteinbiosynthese.
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Patientenhinweis

Das Auftreten von schmerzhaften Beinschwellungen, Brustschmerz oder Atemnot deutet auf eine Thromboembolie hin. Ein umgehender Therapieabbruch sowie ärztliche Intervention ist erforderlich.
Raloxifen findet keine Anwendung zur Hormonersatztherapie.
Patientinnen, welche einen generellen Mangel an Vitamin D und/oder Calcium aufweisen, wird empfohlen, diese supportiv einzunehmen.
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Dosierung

Die Substanz kann unabhängig von Tageszeit und Mahlzeiten eingenommen werden. Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung dürfen Raloxifen-haltige Arzneimittel nicht einnehmen.

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