Symptomatische Therapie bei MS
Der Dickextrakt aus Cannabis sativa mit dem hauptsächlich psychotrop wirkenden Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und dem gering psychoaktiven Cannabidiol -das Extraktgemisch wird auch Nabiximol genannt- ist zugelassen bei einer multiplen Sklerose mit mittelschwerer bis schwerer Spastik, bei der andere antispastisch wirkende Arzneistoffe nicht ausreichend angesprochen haben. Vom Hersteller ist vorgesehen, das Präparat zusätzlich zu anderen Antispastika einzusetzen. In der klinischen Praxis wird es aber auch als alleiniges Antispastikum eingesetzt. Für eine längerfristige Therapie mit Delta-9-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol (CBD) muss während eines Anfangstherapieversuchs eine erhebliche klinische Verbesserung der Spastik und der damit im Zusammenhang stehenden Symptome festgestellt worden sein.
Die multiple Sklerose kann mit einer Vielzahl unterschiedlichster Symptome einhergehen. Funktionell besonders einschränkende Symptome sollten -wenn möglich- einer nicht-medikamentösen bzw. medikamentösen Therapie zugeführt werden. Körperliches Training und Physiotherapie helfen gegen Fatigue, Muskelschwäche, Ataxie und Spastik. Bei Depressionen muss eine psychologische Therapie und gegebenenfalls eine Therapie mit Antidepressiva in Betracht gezogen werden. Auf die Symptome Spastik und Verbesserung der Gehstrecke, die einer medikamentösen Therapie zugänglich sind, wird im Folgenden eingegangen:
Spastik
Eine Spastik entwickelt sich im Verlauf einer MS außerordentlich häufig. Bei einer Spastik kann der Muskeltonus permanent (= tonische Spastik) oder intermittierend (=phasische Spastik) erhöht sein. Sie kann mit erheblichen Schmerzen einhergehen und schränkt die Mobilität zum Teil soweit ein, dass sogar –etwa bei starker Adduktoren-Spastik der Beine- die Körperpflege und Intimhygiene beeinträchtigt sein kann. Eine Spastik kann allerdings auch ein gelähmtes Bein stabilisieren und ein Gehen erst wieder ermöglichen, so dass sie bei Diagnose nicht grundsätzlich behandelt wird.
Spastik-auslösende Faktoren wie Schmerzen, urogenitale Infekte, Magen-Darm-Störungen, Debukitalulzera oder nicht entsprechend angepasste Hilfsmittel sollten vermieden werden. Eine Physiotherapie, bei der auch Körperhaltung, Bewegung und Lagerung trainiert werden, ist in jedem Fall anzuraten. Zur Verringerung einer Spastik stehen verschiedene Arzneistoffe/ Arzneistoffgruppen zur Verfügung. Besonders etabliert sind als orale Antispastika der GABAB-Agonist Baclofen und der α2-Agonist Tizanidin. Das Antiepileptikum Gabapentin, ein Strukturanalogon von GABA, gewinnt zunehmend an Bedeutung bei tonischer Spastik. Andere mögliche Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen wie Dantrolen, Tolperison oder Benzodiazepine haben wegen des deutlich ungünstigeren Nutzen-Risiko-Profils weniger Bedeutung. Weiterhin kann ein Therapieversuch mit Nabiximol, einer Pflanzenextraktmischung aus Cannabis sativa mit Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol erfolgen. 30-40 % der Patienten sprechen innerhalb von 3-4 Wochen auf eine Behandlung mit Cannabinoiden an. Bei Erfolg kann die Therapie fortgesetzt werden.
Bei schwerer Spastik kommen invasive Therapiemaßnahmen zum Einsatz. So kann Baclofen besonders bei der spinalen Spastik mittels einer Pumpe intrathekal (= innerhalb des Liquorraums) appliziert werden. Bei ausgeprägter lokaler Spastik kann das Botulinumtoxin Typ A intramuskulär gegeben werden. Die maximale Wirkung dieses Neurotoxins wird nach 5-6 Wochen erreicht. Eine Wiederholung der Behandlung erfolgt normalerweise nach 3 Monaten.
Verbesserung der Gehstrecke
Seit 2011 ist der oral verfügbare, selektive Kaliumkanal-Blocker Fampridin zur Verbesserung der Gehstrecke bei MS-Patienten mit einem EDSS von 4-7 auf dem Markt. Die Gehbehinderung gehört zu den schwerwiegenden Folgeerscheinungen von Multipler Sklerose und ist eines der Symptome, welche die Lebensqualität der Patienten am meisten beeinträchtigt. Sie beruht darauf, dass im Verlauf der Erkrankung die Myelinschicht um die Axone der Nervenzellen zerstört wird und an den ungeschützten Stellen vermehrt Kalium aus den freigelegten Kanälen austritt. Dadurch wird die Weiterleitung von Aktionspotentialen gestört, was zu Muskelschwäche, Muskelsteifigkeit und Gehschwierigkeiten führen kann. Die selektive Blockade der Kaliumkanäle durch Fampridin bewirkt eine Verlängerung der Aktionspotentiale sowie eine Verstärkung der elektrischen Signalleitung in demyelinisierten Nervenbahnen. Fampridin wird bei MS-Patienten mit einem EDSS von 4-7 eingesetzt. Eine Verbesserung der Gehstrecke zeigt sich nur bei etwa 30 % der Patienten. Darüber hinaus ist umstritten, ob die Verbesserung der Gehstrecke auch mit einer insgesamt verbesserten Gehfähigkeit korreliert und somit einen klinisch relevanten Effekt darstellt. Zeigt sich nach initialer zweiwöchiger Behandlung kein Therapieerfolg, muss daher die Behandlung abgebrochen werden.
Multiple Sklerose
Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.
In Deutschland gibt es derzeit etwa 252.000 Erkrankte (jährlich 16-18 pro 100.000 Neuerkrankungen). Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Diagnose wird meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr gestellt. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.
Die MS wird in verschiedene Verlaufsformen unterteilt:
- KIS (klinisch isoliertes Syndrom): Erste Manifestation, die mit der Diagnose einer MS vereinbar ist, bei der aber zur Definition das zeitliche Voranschreiten nicht erfüllt ist. Das räumliche Fortschreiten (räumliche Dissemination) der Läsionen muss aber bereits nachgewiesen sein. Ein KIS zählt definitionsgemäß noch nicht zur Multiplen Sklerose.
- RRMS (schubförmig remittierende MS): Hierbei handelt es sich um die häufigste Verlaufsform, bei der es zur teilweisen oder kompletten Remission der Symptome kommt.
- SPMS (Sekundäre progrediente MS): Entwickelt sich aus der RRMS mit oder ohne zusätzliche Schübe. Es kommt zu einer schubunabhängigen Progressionsdauer von mindestens 6 bis 12 Monaten.
- PPMS (primär progrediente MS): Die Behinderung schreitet von Beginn ab voran, wobei auch einzelne Schübe möglich sind.
Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.
Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensveränderungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.
Die Erkrankung MS wird als Ausschlußdiagnose definiert. Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS.
Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie.
Als Standard für die Schubtherapie gilt die intravenöse Gabe von Methylprednisolon (500-1000 mg) über 3-5 Tage schnellstmöglich nach Schubbeginn. Die orale Gabe ist zwar gleichwertig möglich, aber da Methylprednisolon nur in Tabletten mit 40 mg im Handel ist, wären täglich bis zu 25 Tabletten einzunehmen. Je nach Schwere und Dauer der Symptome kann auch eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden, die innerhalb von sechs bis acht Wochen nach Schubbeginn erfolgen sollte.
Von einer immunmodulierenden Langzeittherapie profitieren vor allem junge Patienten mit RRMS, bei denen die Therapie im frühen Stadium der Erkrankung begonnen wird, da sie so den größten Effekt auf das Entzündungsgeschehen hat. Bei älteren Patienten oder den progredienten Verläufen ist sie weniger effektiv. Außerdem steigt bei älteren Patienten das Risiko von Infektionen und Neoplasien im Rahmen der Immunseneszenz an. Trotz der Einführung vieler neuer Wirkstoffe ist man noch nicht in der Lage die MS zu heilen. Bisher lässt sich nur der Verlauf modifizieren, daher ist es ratsam die Therapieentscheidung zusammen mit dem Patienten unter Abwägung des potenziellen Nutzens gegen das Risiko der kurz- und langfristigen Verträglichkeit abzuwägen. Eine Immuntherapie sollte angeboten werden, nachdem mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub erfolgt ist, oder MRT-Aktivität in den letzten zwei Jahren zu verzeichnen war. Dabei sind junges Lebensalter, polysomatischer Beginn, schlechte Rückbildung des Schubes, eine hohe Läsionslast, spinale oder infratentorielle Läsionen und eine quantitative intrathekale Immunglobulinsynthese Argumente für das frühe Einleiten der Immuntherapie. Heutzutage unterscheidet man drei Wirksamkeitskategorien:
Kategorie 1: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 30-50 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind β-Interferone (RRMS, SPMS), Dimethylfumarat (RRMS), Glatirameroide (RRMS) und Teriflunomid (RRMS).
Kategorie 2: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 50-60 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind Cladribin (hochaktive RRMS), Fingolimod (RRMS) und Ozanimod (RRMS, in den USA auch SPMS).
Kategorie 3: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um mehr als 60 % oder mehr als 40 % im Vergleich mit Wirkstoffen der Kategorie 1. Dazu gehören Alemtuzumab (hochaktive RRMS), Natalizumab (hochaktive RRMS) und die CD20-Antikörper Ocrelizumab (RRMS und PPMS), Oftatumumab ((RRMS und SPMS) und Rituximab (nur off label).
Die Wahl des Immuntherapeutikums sollte sich nach der Schwere des Verlaufs und der Prävalenz und den Komorbiditäten des Patienten richten. Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte Teriflunomid wegen seines teratogenen Potentials nicht eingesetzt werden.
Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen ist in Kategorie 1 weniger ausgeprägt als in den Kategorien 2 und 3, aber es kann vorkommen, dass die Verträglichkeit im Alltag für die Kategorie 1 schlechter ist, als für die anderen beiden Gruppen. Einige Präparate wurden inzwischen aufgrund der allgemein schlechteren Verträglichkeit als Reservepräparate eingestuft. Dazu gehören Mitoxantron (hochaktive RRMS), Azathioprin (RRMS) und intravenöse Immunglobuline. MTX und Cyclophosphamid sollten nur als Reserveoption eingesetzt werden, wenn zusätzlich Erkrankungen vorliegen, die durch den Einsatz dieser Wirkstoffe verbessert werden.
Regelmäßige Kontrollen der Krankheitsaktivität sind durch MRT-Kontrollen durchzuführen (zunächst nach 6 Monaten, dann jährlich), wobei Gadolinium-haltige Kontrastmittel nur eingesetzt werden sollten, wenn es um die Detektion eines aktiven Schubes geht, da sich der Wirkstoff im Gehirn ablagern kann (Folgen unbekannt). Auch sogenannte zyklische Kontrastmittel sollten nur sparsam eingesetzt werden.
Über eine Therapieeskalation in die nächste Kategorie sollte entschieden werden, wenn unter der bisherigen Therapie mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub, ein solcher Schub und mehr als eine weitere MS-typische Läsion im MRT oder mehr als eine zeitlich unabhängige neue Läsion innerhalb von 2 Jahren auftreten.
Wirkstoffe der Kategorie 2 und 3 sollten bei schlechter Prognose der RRMS oder schweren Verläufen der SPMS sowie PPMS (hier nur CD20-Antikörper) zum Einsatz kommen. Hier sind besondere Sicherheitsaspekte nicht nur bezüglich der Verhütung und Familienplanung in Betracht zu ziehen. Die S1P-Modulatoren (z. B. Ozanimod) weisen ein hohes Rebound-Potenzial nach Absetzen auf. Die Wirkstoffe der Kategorie 3 (v. a. Natalizumab) bergen besonders die Gefahr einer therapieassoziierten progressiven multifolkalen Leukenzephalopathie (PML), komplikativer Verläufe nach einer Therapie mit Alemtuzumab und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen durch CD20-Antikörper (Rituximab und Ocrelizumab).
Über das Absetzen einer Immuntherapie sollte nachgedacht werden, wenn in höherem Lebensalter die Nebenwirkungen insbesondere des Immunsystems ansteigen. Außerdem kann bei geringer Krankheitsaktivität nach 5 Jahren über eine Therapiepause oder ein Absetzen der Therapie nachgedacht werden. Bei einigen Wirkstoffen (Fingolimod und Natalizumab) sollte jedoch die Gefahr eines Rebound-Effektes bedacht werden. Im Falle einer Deeskalation oder Absetzen der Therapie sollte nach 6 und 12 Monaten und dann jährlich eine MRT-Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Die individuelle Behandlung symptomatischer Beschwerden stellt einen wichtigen Bestandteil der Betreuung von MS-Erkrankten dar. Neben medikamentösen Behandlungen gehören dazu auch Physio-, Ergo- und Psychotherapie, Logopädie, neuropsychologische Therapie und psychosoziale Betreuung. Außerdem Neuromodulation, Hilfsmittelversorgung und multimodale Rehabilitation und Palliativversorgung.
Ernährung und Gifte
Die Einnahme von Vitamin D kann sich bei vorliegendem Mangel positiv auf Verlauf und Schwere von Schüben auswirken. Ein vorliegender Vitamin-D-Mangel sollte daher ausgeglichen werden, wobei 4.000-10.000 I.E. pro Tag als sicher gelten. Bei höheren Dosierungen droht eine Hyperkalzämie die zu Nierenschäden und Osteoporose führen kann.
Ebenso ist eine ausgewogene Ernährung ratsam, die Fett- und Salzarm sein sollte.
Rauchen wirkt sich nachteilig aus.
Bei einem normalen Alkoholkonsum konnten noch keine negativen Einflüsse festgestellt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Bei MS erkrankten Frauen steigt das Risiko für Infektionen in der Schwangerschaft an. Bis zum dritten Trimenon sinkt die Schubrate, aber bei 30 % der Mütter kommt es innerhalb der ersten 3 Monate nach der Entbindung zu Schüben. Eine Glukokortikoidtherapie (GKS) im ersten Trimenon kann zu Kiefer-Lippen-Gaumenspalten führen, aber danach wird die Therapie eines Schubes mit Methylprednisolon als sicher eingestuft. Stillende Frauen sollten eine Stillpause von 1-4 Stunden einhalten, um die Konzentration des Kortisons in der Muttermilch zu reduzieren.
Ältere Patienten, Kinder und Jugendliche
Auch bei Erstdiagnosen im höheren Alter, sollte den Patienten eine Immuntherapie angeboten werden, wobei sie engmaschiger auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie Infektionen oder kardiovaskuläre Komplikationen hin untersucht werden sollten. Bei Kindern ist zu beachten, dass die GKS-Therapie gewichtsadaptiert erfolgen sollte. Für leichte bis mittelschwere Verläufe der RRMS stehen für Kinder Interferone und Glatirameroide zu Verfügung. Für Kinder > 10 Jahre die, unter der Basistherapie Schübe entwickeln oder unter einem sehr aktiven Verlauf leiden, kann Fingolimod eingesetzt werden. Generell ist zu beachten, dass bei einem Wechsel der Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen immer abgewartet werden sollte, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.
