Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Coxibe. Diese zeichnen sich durch die selektive Hemmung der Cyclooxigenase 2 (COX-2) aus, während in klinisch relevanten Dosierungen eine Hemmung der COX-1 unterbleibt. Bei der COX-1 handelt es sich um ein Enzym, welches konstitutiv im Gastrointestinaltrakt, in der Niere und den Thrombocyten zu finden ist. COX-1 ist dort an der Synthese sogenannter "housekeeping enzymes" beteiligt (z. B. Thromboxan A2, Prostaglandin PGE2 und Prostacyclin PGI2), wodurch die COX-1 an der Zellprotektion im Bereich der Magenschleimhaut wesentlichen Anteil hat. Hingegen wird die COX-2 im wesentlichen erst nach einem Entzündungsreiz exprimiert, was sich dann in fortschreitender Entzündung, Schmerzen und Fieber bemerkbar macht: Durch schädigende Noxen wird die Phospholipase A₂ aktiviert, welche Arachidonsäure aus Zellmembranen freisetzt. Aus dieser werden durch die Cyclooxigenase u. a. Prostaglandin E₂ und Prostacyclin gebildet, welche Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren sensibilisieren. Eine Hemmung der Cyclooxigenase verhindert somit die Sensibilisierung der Nozizeptoren.

Da im Unterschied zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Diclofenac oder Acetylsalicylsäure hier eine Hemmung der COX-1 unterbleiben kann, treten unter Coxib-Therapie die bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Schleimhautblutungen, Geschwüre) wesentlich seltener auf. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass Schleimhautschäden nur dann auftreten, wenn beide Formen der COX gleichzeitig gehemmt werden. Dennoch sind auch die Coxibe bei aktiven Magengeschwüren kontraindiziert.

Der Stellenwert der Coxibe wird jedoch kontrovers beurteilt, da mittlerweile bekannt ist, dass die COX-2 zu einem gewissen Anteil auch physiologisch-konstitutiv auftritt. Zugeschrieben werden ihr dabei Funktionen im Rückenmark, an der Niere, im Uterus sowie während der Wundheilung. Entscheidend ist jedoch die Erkenntnis, dass unter Coxiben eine Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Thrombocytenaggregationsförderung und -hemmung zugunsten der Aggregationsförderung eintreten kann, da nach Blockade der endothelialen COX-2 weniger aggregationshemmendes Prostacyclin gebildet wird, wohingegen in die Synthese des aggregationsfördernden Thromboxan A2 über die COX-1 nicht eingegriffen wird. Damit wird das mit Therapiedauer zunehmende kardiovaskuläre Risiko erklärlich.

Wegen eines erhöhten kardiovaskulären Risikos wurde die Substanz Rofecoxib 2004 vom Markt genommen. Spätestens seit der Marktrücknahme von Valdecoxib im Jahr 2005 (schwerwiegende Hautreaktionen) sollte der Einsatz der verbliebenen Coxibe behutsam erfolgen. Eine umfassende Risikobewertung ist zur Zeit im Gange.

Wegen des kardiovaskulären Risikos sollte die Gabe des Wirkstoffes nur in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen. Die Notwendigkeit einer fortdauernden Therapie mit diesem Wirkstoff sollte regelmäßig kritisch geprüft werden.

Beträgt die Tagesdosis nicht mehr als 200 mg (Standarddosierung), ist die Aufteilung auf mehrere Einzelgaben nicht erforderlich; der zeitliche Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Mahlzeit hat keinen gesicherten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit.