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          < Interferon alfa >

Interferon alfa

  

Wirkmechanismus

Zytokin mit antiviraler, antiproliferativer und immunmodulierender Wirkung

Anwendung

Chronisch aktive Hepatitis B und C

Zur Behandlung der Hepatitis B und C wird Interferon-α eingesetzt. Bei Hepatitis C empfiehlt sich eine Kombinationstherapie mit Ribavirin (Virostatikum).
Bei einer Hepatitis B handelt es sich um eine Infektion, die durch Hepadnaviren hervorgerufen wird. Diese sind sowohl beim Infektionsweg als auch der Virenvermehrung den HI-Viren sehr ähnlich. Die Infektion erfolgt über den Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Blut, Sperma, Schleimhautsekreten aber auch der Muttermilch. Das Virus enthält eine partiell doppelstängige DNA und eine reverse Transkriptase, wodurch eine DNA in das Wirtszellgenom integriert wird. Im Gegensatz zu HI-Viren befallen Hepatitis B Viren die Hepatozyten. Dieses führt zunächst zu einer akuten Hepatitis mit Leberzelluntergang. Allerdings kann es bei einer Hepatitis B auch zu chronischen Entzündungen kommen, welche zum einen zu einer Leberzirrhose (Vernarbung der Leber mit Funktionsverlust) aber auch zu einem Leberzellkarzinom (Leberkrebs) führen können.

Bei der Hepatitis C handelt es sich um eine Infektion, welche durch Hepaciviren hervorgerufen wird. Im Gegensatz zur Hepatitis B kommt es hier nur durch Blutkontakt zur Übertragung zwischen unterschiedlichen Individuen. Es handelt sich hierbei um ein behülltes Virus mit Einzelstrang RNA. Auch unterscheidet sich die akute Hepatitis C von denen der Hepatitis A und B, da die Verläufe sehr milde sind und daher vom Patienten kaum wahrgenommen werden. Das Problem der Hepatitis C ist, dass sie eine hohe Chronifizierungsrate hat, sodass im späteren Verlauf die Leber zirrhotisch wird und maligne entarten kann.

Dosierung

Interferon α-2a pegyliert:
1 x wöchentlich 45-180 µg

Patientenhinweis

Da die Therapie zu Müdigkeit, Schläfrigkeit und Verwirrtheit führen kann, sollte das Führen von Maschinen und das Lenken von Fahrzeugen vermieden werden.
Die Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Ausfällungen oder Verfärbungen zu kontrollieren.
Die Lösungen müssen bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden und dürfen erst unmittelbar vor der Applikation auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Lösungen dürfen nicht eingefroren und nicht stark geschüttelt werden.
Die Patienten sollten auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen werden (s. Nebenwirkungen).

Nebenwirkungen

  Allergische Reaktionen

Sehr häufig kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Diese äußern sich sehr häufig in Hauterscheinungen, wie Exanthem (Hautausschlag) und Pruritus (Juckreiz), können häufig aber auch bis zu anaphylaktischen Reaktionen wie dem anaphylaktischen Schock führen.

  Psychische Störungen

Es kann sehr häufig zu Depressionen und häufig zu Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Nervosität u. a. kommen.
Da die entstehenden Depressionen zu Selbstmord, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuchen führen können, sollten die Patienten diesbezüglich aufgeklärt werden, damit sie eine entstehende Depression erkennen und dann den Arzt aufsuchen können.

  Grippeartige Symptome

Bei einem großen Teil der Patienten kommt es unter der Therapie zu grippeartigen Erscheinungen. Sie äußern sich z. B. in Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Rigor, Appetitlosigkeit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen und in vermehrtem Schwitzen.
Erleichterung kann hier die Gabe von Paracetamol (nicht saures Analgetikum) schaffen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und selten Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Es kann zu Hypo- und Hypertonie, Ödemen, Arrythmien und Palpitationen (Herzklopfen) kommen.

  Hyper- und Hypoglykämie

  Hypo- und Hyperthyreose

  Alopezie

Diese Nebenwirkung tritt sehr häufig auf und ist nach dem Absetzen der Therapie meist reversibel.

  Leberfunktionsstörungen

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg von LDH, alkalischer Phosphatase und den Transaminasen. Selten kann es Leberinsuffizienz und Leberschäden kommen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kommt sehr häufig zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene Herzerkrankungen

Unter Anwendung von Interferon-haltigen Arzneimitteln kann es zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz kommen.

Manche Formen von Hepatitis

Ist die Hepatitis mit einer fortgeschrittenen dekompensierten Lebererkrankung oder Leberzirrhose verbunden oder wurden/werden deshalb Immunsuppressiva gegeben, so gilt dies für die Anwendung von Interferonen als Kontraindikation.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α.

Epilepsie

Unter Anwendung Interferon-haltiger Arzneimittel ist die Gefahr, einen epileptischen Krampfanfall zu bekommen erhöht.

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Interferone können eine Störung der Schilddrüsenfunktion verursachen und sollten aus diesem Grund bei bestehenden Schilddrüsenfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α und -β.

Psychische Erkrankungen

Interferone können Depressionen und dadurch Selbstmordgedanken und deren Umsetzung auslösen. Bestehen bereits entsprechende psychische Erkrankungen, so sollten Interferone nicht eingesetzt werden.

Autoimmunerkrankungen

Durch die Gabe von Interferon-α können bestehende Autoimmunerkrankungen verschlimmert werden und vergangene Autoimmunerkrankungen können wieder aufflammen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder bis 3 Jahre

Einige Zubereitungen enthalten Benzylalkohol, der bei Kindern bis 3 Jahre lebensbedrohliche Zustände auslösen kann.
Bei Kindern < 1 Jahr zeigten sich unter Anwendung von Interferon gamma starke Leberenzymanstiege, welche auf eine Leberschädigung hinweisen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien

Die Kombination von Interferonen mit zentral dämpfenden Stoffen darf nur mit Vorsicht erfolgen, da Interferone auch zentrale Nebenwirkungen haben können.

Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien anzeigen

  Theophyllin

Interferone können zu einer verminderten Clearance von Theophyllin führen.

Zu Theophyllin wechseln

  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate anzeigen

  CYP2C9- und CYP2C19-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin, Fluconazol und Noscapin diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Phenpocoumon, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9- und CYP2C19-Substrate anzeigen

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Interferon alpha gehört zu einer Familie körpereigener immunwirksamer Proteine, welche eine antivirale und antiproliferative Wirkung aufweisen. Dabei wird alpha Interferon normalerweise von Zellen des lymphatischen Systems gebildet. Interferon vermittelt seine Wirkung über die Bindung eines membranständigen Rezeptor mit Thyrosinkinase Aktivität. Das heißt, Interferon bindet an seinem Rezeptor, welcher dann intrazellulär zunächst Phophorylierungsprozesse vollführt. Dabei aktiviert der Rezeptor den sogenannten JAK-STAT Signalweg, wobei das intrazelluläre Substrat STAT in den Zellkern wandert und dort an einem Substrat responsiven Element der DNA bindet und somit als Transkiptionsfaktor dienen kann. So werden in Virus-befallenen Zellen vermehrt Enzyme gebildet, welche die Virenreplikation hemmen. Darüber hinaus werden vermehrt MHC-I Proteine für die Zellmembran produziert, sodass diese Zellen für T-Lymphozyten als Ziel markiert und natürliche Killerzellen aktiviert werden. In nicht befallenen Zellen werden durch die Aktivierung des JAK-STAT Weges vermehrt Proteine gebildet die die Virenreplikation hemmen, wodurch diese Zellen Virus-resistent werden. Durch die Aktivierung des JAK-STAT Signalwegs wird auch die Zellproliferation reduziert, welches zusammen mit der Aktivierung von NK-Zellen den Einsatz bei malignen Erkrankungen erklärt.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Dosierung ist von der Art und Schwere der Erkrankung abhängig. Genaue Dosierungen sind der Gebrauchsanweisung oder der Fachinformation zu entnehmen.

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